Множественная миелома (ММ) у взрослых. Клинические рекомендации.
Гемобластоз - опухолевое заболевание кроветворной и лимфатической ткани клональной природы.
Множественная миелома – Множественная миелома (ММ) – это В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин.
Плазматическая клетка – конечный этап дифференцировки В-лимфоцита. Функциональная активность – участие в формировании гуморального иммунитета, продукция антител.
Мноколональный иммуноглобулин – иммуноглобулин одного класса, синтезирующийся в избыточном количестве опухолевой плазматической клеткой. Структура иммуноглобулина при этом не нарушена, но синтез иммуноглобулина или отдельных компонентов превосходит уровень физиологической потребности.
М-градиент – узкая, четко очерченная полоса на электрофореграмме, которую образуют моноклональные иммуноглобулины.
Ремиссия - период течения заболевания, который характеризуется значительным ослаблением или полным исчезновением симптомов заболевания, в том числе по данным выполненных лабораторных и инструментальных методов исследования.
Рецидив – возврат клиники заболевания, в том числе и по данным лабораторных и инструментальных методов исследований.
Общая выживаемость - рассчитывается от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного.
Выживаемость без прогрессирования - рассчитывается от даты начала лечения до прогрессирования болезни или смерти от любой причины.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Множественная миелома – Множественная миелома – это В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин..
1.2 Этиология и патогенез
Причины развития ММ у человека остаются неясными.
В качестве возможных, но весьма дискутабельных этиологических факторов рассматривается значение ионизирующего излучения, генетической предрасположенности, длительной антигенной стимуляции, вируса герпеса человека 8-го типа, воздействия токсических веществ.
Основой патогенеза ММ является генетически детерминированное нарушение созревания В-лимфоцита. Известно, что созревание В-лимфоцита включает в себя несколько этапов, и на каждом из этих этапов могут возникать генетические абберации. В результате образуется В-лимфоцит, сохраняющий способность к дальнейшей дифференцировке до плазмоцита, однако продуцирующего нефункциональный иммуноглобулин. При этом активность миеломных плазматических клеток может быть различной, что формирует разнообразие клинической картины и вариантов течения заболевания: от доброкачественной вялотекущей моноклональной гаммапатии неуточненного генеза до плазмоклеточного лейкоза [1, 2, 3, 5].
1.3 Эпидемиология
ММ составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей и до 10-13% от всех гемобластозов. Заболевают преимущественно люди старшей возрастной группы. Средний возраст вновь заболевших около 70 лет, распространенность заболевания среди населения моложе 40 лет не превышает 2%. Заболеваемость миеломой в европейских странах достигает 3-5 человек на 100000 населения. В России в 2012 г. заболеваемость ММ составила 2,0 на 100000 населения, впервые было диагностировано 2782 случая, умерло 2097 больных, возрастная медиана равнялась 63,7 годам [1].
1.4 Кодирование по МКБ 10
С90.0 - Множественная миелома
1.5 Стадирование множественной миеломы
Распространенной системой стадирования является классификация B.Durie и S.Salmon, предложенная в 1975 г. (табл. 1) [5], которая была самой используемой системой стадирования до 2005 г., когда была заменена вначале на международную систему стадирования (International Staging System – ISS) и затем на пересмотренную (revised) ISS; (R-ISS) в 2014 г. [36].
Таблица 1. Стадии множественной миеломы (по B.Durie, S.Salmon)
Клеточная масса, триллион/м 2
Совокупность следующих признаков:
- Гемоглобин> 10 г/дл
- Нормальный уровень кальция сыворотки
- Рентгенологически – нормальная структура костей или одиночный очаг поражения;
- Низкий уровень М-протеина:
- IgG < 50 г/л
- IgA < 30 г/л
- белок Бенс-Джонса < 4 г/сутки
Показатели, не соответствующие ни I, ни III стадиям
Один или более из следующих признаков:
- Гемоглобин< 8,5 г/дл
- Уровень кальция сыворотки превышает нормальные значения
- Множественные поражения костей (> 3 литических очагов)
- Высокий уровень М-протеина:
- IgG > 70 г/л
- IgA > 50 г/л
- Белок Бенс-Джонса > 12 г/ сутки
Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек:
А - нормальная (креатинин сыворотки менее 170 мкмоль/л или 2 г/дл).
В - сниженная (креатинин сыворотки равен или более 170 мкмоль/л или 2 г/дл).
Классификация ISS основана на важном прогностическом значении сочетания ?2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови (табл. 2).
Таблица 2. Международная система стадирования (ISS)
?-2 микроглобулин сыворотки < 3,5 мг/л
Альбумин> 3,5 г/дл
?-2 микроглобулин сыворотки < 3,5 мг/л
Альбумин< 3,5 г/дл
?-2 микроглобулин сыворотки 3,5-5,5 мг/л
? -2 микроглобулин> 5,5 мг/л
В 2014 году Международная система стадирования была пересмотрена (revised ISS; R-ISS). Кроме показателей ?2-микроглобулина и альбумина сыворотки R-ISS учитывает наличие неблагоприятных хромосомных аномалий и высокий уровень ЛДГ (табл.3).
Таблица 3. Стандартные факторы риска множественой миеломы и пересмотренная Международная система стадирования (R-ISS)
?-2 микроглобулин сыворотки < 3,5 мг/л, альбумин > 3,5 г/дл
Критерии не соответствуют I или III стадиям
? -2 микроглобулин > 5,5 мг/л
Наличие del(17p) и/или транслокации t(4;14) и/или транслокации t(14;16)
Отсутствие цитогенетических аномалий высокого риска
ЛДГ сыворотки ниже верхней границы нормального уровня
ЛДГ сыворотки выше верхней границы нормального уровня
ISS стадия I, цитогенетические аномалии стандартного риска по FISH и нормальный уровень ЛДГ
Критерии не соответствуют I или III стадиям R-ISS
ISS стадия III и или цитогенетические аномалии высокого риска по FISH или высокий уровень ЛДГ
2. Диагностика
Критерии установления диагноза
В 2014 г. Международной группой по изучению множественной миеломы (IMWG) были пересмотрены критерии диагностики ММ. При установлении диагноза симптоматической ММ должны присутствовать следующие критерии:
Плазматические клетки в костном мозге 10% и более и/или плазмоклеточная опухоль в биопсийном материале пораженной ткани в сочетании со следующими признаками:
Один или более признаков поражения органов или тканей, связанных с плазмоклеточной пролиферацией (симптомокомплекс CRAB):
гиперкальциемия (> 11,5 мг/дл [> 2,65 ммоль/л]),
почечная недостаточность (клиренс креатинина< 40 мл/мин или креатинин> 177 мкмоль/л или более 2 мг/дл)
анемия (Hb< 10 г/дл или на 2 г/дл ниже нормального уровня Hb),
поражение костей (один или более остеолитический очаг, выявленный при рентгенографии, компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ)
Один или более признаков опухолевой активности:
>60% плазматических клеток в костном мозге,
- соотношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки (СЛЦ) >100,
- > 1 очага поражения по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), размер очага должен быть не менее 5 мм
Международным консенсусом были также пересмотрены и критерии вялотекущей (тлеющей) миеломы. Диагноз вялотекущей (тлеющей) миеломы устанавливают при обязательном наличии двух следующих признаков:
- М-протеин в сыворотке (Ig G или IgA ) > 30 г/л или белок Бенс-Джонса в моче >500 мг/сут и/или 10-60% клональных плазматических клеток в костном мозге
- Отсутствие признаков поражения органов и тканей, связанных с плазмоклеточной инфильтрацией (CRAB) или амилоидоза, или любых других критериев, определяющих симптоматическое заболевание.
Факторы прогноза
К основным факторам неблагоприятного прогноза при установлении диагноза ММ относятся: высокий уровень ?-2 микроглобулина и снижение уровня альбумина в сыворотке крови, высокий уровень ЛДГ, цитогенетические аномалии: t(4;14), t(14;16), del 17p13, del 13q, амплификация 1q. Делеция 13q является неблагоприятным прогностическим фактором, когда выявляется при кариотипировании, но не посредством FISH. Исходные прогностические признаки позволяют прогнозировать продолжительность жизни больных и ответ на терапию, но не являются определяющими при выборе тактики лечения больных ММ. [9].
Формулирование диагноза
В диагнозе следует указывать стадию и подстадию болезни по B.Durie и S.Salmon, стадию согласно ISS, тип секретируемого моноклонального белка, протеинурию Бенс-Джонса и основные клинические симптомы. В гематологических центрах, в которых проводится цитогенетическое исследование, целесообразно указывать стадию R-ISS.
Примеры формулирования диагноза:
Множественная миелома G?-типа с протеинурией Бенс-Джонса ?-типа, распространенным остеодеструктивным процессом, мягкотканным компонентом в области Th4, анемией – IIIБ стадия (Durie-Salmon), ISS III. Диализзависимая почечная недостаточность.
Множественная миелома с секрецией легких цепей ?-типа с анемией, распространенным остеодеструктивным процессом – IIIA стадия (Durie-Salmon), ISS III, R-ISS III.
2.1 Жалобы и анамнез
Наиболее частыми жалобами являются боли в костях, общая слабость и утомляемость, склонность к инфекциям, нарушения функции почек. Длительность заболевания до появления первых клинических симптомов может составлять от нескольких месяцев до 2-3 и более лет.
2.2 Физикальное обследование
- Рекомендуется проведение физикального обследования, включающего в себя: сбор анамнеза, осмотр, измерение роста и массы тела, температуры тела, пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, оценку состояния костно-суставной системы, сердечно-сосудистой, дыхательной и эндокринной систем, определение статуса по шкале ECOG.
Уровень убедительности рекомендаций 1A
2.3 Лабораторная диагностика
- Рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови с исследованием гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы. Необходимо как при первичной диагностике, так и при констатации рецидива и/или прогрессирования.[3]
Уровень убедительности рекомендаций 1A
Рекомендуется выполнить общий анализ мочи.[3]
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется выполнить биохимический анализ крови, включающий: ЛДГ, мочевую кислоту, мочевину, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, кальций, калий. Необходимо как при первичной диагностике, так и при констатации рецидива и/или прогрессирования.[3]
Уровень убедительности рекомендаций 1A
Рекомендуется выполнить определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) расчетным методом по формулам Cockroft-Gault, СКD-EPI или MDRD. Необходимо как при первичной диагностике, так и при констатации рецидива и/или прогрессирования.[3]
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется выполнить коагулограмму.[29]
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется выполнить определение группы крови, резус-фактора и маркеров вирусных гепатитов В и С, ВИЧ.[29]
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется выполнить определение уровня Ig сыворотки крови для оценки степени гуморального иммунодефицита. Необходимо как при первичной диагностике, так и при констатации рецидива и/или прогрессирования.[3]
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется выполнить исследование свободных легких цепей Ig (СЛЦ) при несекретирующей, олигосекретирующей, вялотекущей миеломе и миеломе легких цепей. Необходимо как при первичной диагностике, так и при констатации рецидива и/или прогрессирования.[3]
Уровень убедительности рекомендаций 1A
Рекомендуется выполнить электрофорез и иммунофиксация белков суточной мочи с количественным определением уровня моноклонального белка, определение ?2-микроглобулина в сыворотке.[3]
Уровень убедительности рекомендаций 1A
Комментарии: исследование ?2-микроглобулина сыворотки при развитии рецидива не обязательно, так как прогностическое значение системы стадирования ISS в рецидиве не установлено [3, 36].
- Рекомендуется выполнить морфологическое исследование аспирата костного мозга и/или трепанобиоптата, при отсутствии его поражения – морфологическое исследование биоптата опухолевой ткани.[3]
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Комментарии: при рецидиве и прогрессировании ММ пункция костного мозга не обязательна. Это исследование необходимо выполнять при несекретирующей или олигосекретирующей ММ и подозрении на развитие миелодиспластического синдрома или другого заболевания крови [3].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Комментарии: целесообразно для верификации и определения процента клональных плазматических клеток в случае неясного диагноза [5, 36].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Комментарии: для выявления наиболее важных неблагоприятных цитогенетических аномалий: t(4;14), t(14;16), del 17p13, амплификации 1q (приFISH исследовании) или del13q при стандартном цитогенетическом исследовании. Мутации t(4;14), t(14;16) и del17p включены в пересмотренную систему стадирования миеломы R-ISS как относящиеся к высокому риску, поэтому целесообразно оценивать у всех больных ММ при установлении диагноза. При рецидиве и прогрессировании наиболее прогностически значимая мутация del17p должна повторно оцениваться хотя бы при первом или втором рецидиве [2, 3, 36].
2.4 Инструментальная диагностика
- Рекомендуется рентгенография костей (включая череп, грудную клетку, все отделы позвоночника, таз, плечевые и бедренные кости). Необходимо как при первичной диагностике, так и при констатации рецидива и/или прогрессирования.[3]
Уровень убедительности рекомендаций 2A
- Рекомендуется компьютерная томография костей (КТ). Необходимо как при первичной диагностике, так и при констатации рецидива и/или прогрессирования.[3, 36]
Уровень убедительности рекомендаций 1А
Комментарии: рекомендуется при болях в костях при отсутствии патологии на рентгенограммах, для уточнения локализации и размеров внутрикостных плазмоцитом. Высокой информативностью обладает метод низкодозной КТ всего скелета. По мнению Европейской Рабочей группы по миеломе, низкодозная КТ всего тела должна заменить рентгенографию скелета, как более чувствительный метод выявления остеолитических очагов в сравнении с обычной рентгенографией [2, 4, 36].
Уровень убедительности рекомендаций 2В
Комментарии: показана при подозрении на компрессию спинного мозга (для визуализации оболочек спинного мозга), для уточнения локализации и размеров экстрамедуллярной плазмоцитомы. МРТ всего тела, или, если это недоступно, МРТ позвоночника и таза являются обязательными методами исследования больных с предполагаемым диагнозом тлеющая миелома и солитарная плазмоцитома [2, 35].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Комментарии: учитывая патофизиологические механизмы остеолитической деструкции при ММ (активизация остеокластов и подавление остеобластов), использование остеосцинтиграфии, метода основанного на гиперфиксации радиофармпрепарата (технеций 99m) участками пораженных костей с высокой остеобластической активностью, является малоинформативным [4, 17].
- Рекомендуются консультации специалистов при наличии показаний: Осмотр ортопеда, Осмотр нефролога, Осмотр невропатолога.
Уровень убедительности рекомендаций 2В
3. Лечение
3.1 Показания к началу лечения и определение стратегии лечения
- Пациентам с тлеющей (бессимптомной) миеломой специфическая терапия не рекомендуется. Показанием для начала лечения является установление диагноза симптоматической миеломы.[6, 8, 10]
Уровень убедительности рекомендаций 1A .
Комментарии: Тактика ведения больных моложе 65 лет и пожилых больных отличается. Для лечения первичных пациентов ММ моложе 65 лет без серьезной сопутствующей патологии используют высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). Больным старше 65 лет или молодым больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без ВДХТ с аутоТГСК.
При выборе схемы индукционной терапии необходимо учитывать также сопутствующие заболевания больного и осложнения ММ. При кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии антрациклиновые антибиотики. Для лечения больных с почечной недостаточностью терапией выбора является сочетание бортезомиба** и дексаметазона**. Если тяжесть состояния больного обусловлена не только ММ, но также септическими осложнениями, кровотечением, диабетом, гепатитом, то индукционная противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений.
3.2 Лечение больных с впервые диагностированной ММ, не кандидатов на ВДХТ с аутоТГСК (пожилые больные)
Более 40 лет химиотерапия мелфаланом** и преднизолоном** (МР) была стандартной терапией больных ММ, которым не планировалась ВДХТ. Лечение проводилось до максимального противоопухолевого эффекта, а затем еще 3-6 месяцев до фазы плато.
Рекомендуется: терапия бортезомиб**- содержащими курсами. Для лечения пожилых больных ММ следует использовать программы с включением нового лекарственного препарата, ингибитора протеасом бортезомиба**. [11, 12, 13, 17, 23]
Уровень убедительности рекомендаций 1A
Коментарии: В качестве современной стандартной терапии первой линии больных ММ, которым не планируется проведение ВДХТ с аутоТГСК рассматривается схема VMP. Продолжительность лечения по схеме VMP должна составлять не менее 9 циклов. Еженедельное введение бортезомиба** при использовании программы VMP вместо введения препарата дважды в неделю не снижает эффективности лечения, но позволяет значительно уменьшить токсичность, в том числе и частоту развития периферической полинейропатии. Программу VMP с введением бортезомиба** 1 раз неделю также целесообразно использовать у пожилых пациентов ММ. С целью уменьшения побочных эффектов бортезомиба** при появлении признаков токсичности необходима своевременная редукция дозы препарата. Кроме того подкожное введение бортезомиба** вместо внутривенного, существенно снижает частоту развития нежелательных явлений.
- Рекомендуется для лечение первичных больных ММ сочетать бортезомиб** с дексаметазоном** (VD).[17]
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Коментарий: Лечение по схеме VD рекомендуется у больных с почечной недостаточностью, в том числе требующей проведения гемодиализа, а также при компрессии спинного мозга. В связи с высокой токсичностью дексаметазона** в высокой дозе у пожилых больных возможно снижение дозы препарата или его замена на преднизолон. Поддерживающая терапия бортезомибом** увеличивает частоту достижения полных ремиссий (ПР), выживаемость без прогрессирования (ВБП), в отдельных исследованиях общую выживаемость (ОВ), но для использования в качестве стандарта у пожилых больных необходимо более длительное наблюдение.
Рекомендуется: включение в программы терапии препарата бендамустин**. [31]
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Коментарий: Комбинация бендамустина** с преднизолоном** (схема BP) недавно введена в арсенал лечения больных с впервые диагностированной ММ старше 65 лет, не являющихся кандидатами для проведения ВДХТ, с клиническими проявлениями нейропатии, препятствующей использованию терапии бортезомибом**. Показана более высокая частота ПР и более длительная медиана времени до неудач лечения при использовании BP, чем при использовании схемы МР, но при этом не выявлено улучшения ОВ.
Рекомендуется: для лечения пожилых больных с впервые диагностированной ММ применение программы на основе леналидомида**: леналидомид** с дексаметазоном** в низкой дозе (схема Rd), сочетание леналидомида** с мелфаланом** и преднизолоном ** (схема MPR). Лечение по схеме MPR с последующей поддерживающей терапией леналидомидом** превосходит по эффективности химиотерапию МP, включая частоту ПР, ВБП. [26, 27].
Уровень убедительности рекомендаций 1А.
Коментарии: Особое место в лечении ММ занимает ведение пожилых ослабленных больных. Популяция пожилых больных гетерогенна, включает как сохранных больных, находящихся в хорошем физическом состоянии многие годы, так и ослабленных пациентов нуждающихся в помощи. Ключевой проблемой лечения пожилых и ослабленных больных является переносимость лечения. При выборе схемы лечения и соответствующих доз препаратов необходимо учитывать возраст. Возраст 75 лет и старше оказывает негативное влияние на результаты лечения. Кроме возраста на выбор схемы лечения влияют такие неблагоприятные факторы как коморбидность, астенизация, наличие признаков инвалидности. Коморбидность определяется по присутствию 2 и более сопутствующих болезней, медицинских диагнозов (включая патологию почек, легких, печени, сердца, желудочно-кишечного тракта, костного мозга). Наличие 2 и более сопутствующих болезней говорит о несохранности пациента. Астенизация (ослабленность) характеризуется наличием 3 и более основных признаков: слабости, потери веса, низкой физической активности, плохой выносливостью и медленной походкой. Инвалидность (беспомощность, нетрудоспособность) включает физические и медицинские расстройства, затруднения в обеспечении личной гигиены, решении бытовых задач. Пациентам без неблагоприятных факторов, следует назначать лечение в полной дозе, в то время как для пациентов, имеющих по крайней мере, один неблагоприятный фактор (возраст ? 75 лет, сопутствующие заболевания c нарушением функции органов, астенизацию или признаки инвалидности) рекомендуется соответствующая редукция доз препаратов (табл. 4).
Рекомендуется: при лечении пожилых ослабленных больных снижать дозы бортезомиба** до 1мг/м2 или вводить его 1 раз в неделю.[16].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Коментарии: Дозы мелфалана** и преднизолона** также должны быть снижены.
Таблица 4. Рекомендации по снижению доз препаратов у пожилых больных ММ
каждые 3 недели
1,3 мг/м2 1 раз в неделю
дни: 1,8,15,22 каждые 5 недель
1,0 мг/м2 1 раз в неделю
дни: 1,8,15,22 каждые 5 недель
Леналидомид** (с дексаметазоном**)
каждые 4 недели
каждые 4 недели
каждые 4 недели
дни: 1,8,15,22 каждые 4 недели
дни: 1,8,15,22 каждые 4 недели
дни: 1,8,15,22 каждые 4 недели
0,25 мг/кг или 9 мг/м2
каждые 4-6 недель
0,18 мг/кг или 7,5 мг/м2
каждые 4-6 недель
0,13 мг/кг или 5 мг/м2
каждые 4-6 недель
каждые 4 недели
каждые 4 недели
50 мг через день дни: 1-21
каждые 4 недели
Рекомендуется: терапия мелфаланом** и преднизолоном** (MP) у пожилых больных с неудовлетворительным физическим состоянием, сопутствующей патологией, при непереносимости бортезомиба**. Также может быть назначена терапия циклофосфамидом** и преднизолоном**. [12, 28].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется: применение дексаметазона** в высоких дозах в качестве кратковременной терапии отдельных пациентов с гиперкальциемией, почечной недостаточностью, цитопенией, компрессией спинного мозга, требующей проведения локальной ЛТ.[10].
Уровень убедительности рекомендаций 2B
3.3 Лечение больных с впервые диагностированной ММ, кандидатов на высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичных ГСК
- Рекомендуется больным в возрасте до 60-65 лет, которым впервые установлен диагноз ММ, исходно могут рассматриваться в качестве кандидатов на высокодозную консолидацию, включающую одну или две трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.[10]
Уровень убедительности рекомендаций 1A .
- Рекомендуется пациентам 65—70 лет с хорошим соматическим статусом и отсутствием сопутствующих заболеваний также возможно выполнение высокодозной консолидации мелфаланом**.[10]
Уровень убедительности рекомендаций 2B .
Коментарии: Возрастные ограничения обусловлены тем, что у пожилых больных возрастает риск трансплантант-ассоциированной летальности. Особенно это важно для возрастной категории более 70 лет, при которой указанный риск может достигать 8%. Миеломная нефропатия (включая диализ-зависимую почечную недостаточность) не является противопоказанием для выполнения высокодозной химиотерапии с последующей ауто-ТГСК. Пациент может быть направлен в трансплантационный центр, располагающий возможностью проведения гемодиализа.
3.3.1.Индукционный этап терапии.
Не рекомендуется включение в индукционный этап терапии схем, содержащих мелфалан**.
Уровень убедительности рекомендаций 1A
Не рекомендуется на этапе индукции проведение более 4-6 курсов леналидомид**- содержащими программами.
Наиболее признанными схемами индукционной терапии являются VD, PAD.[22]
Уровень убедительности рекомендаций 1А.
Уровень убедительности рекомендаций 2А
- Рекомендуется использовать Триплеты, включающие бортезомиб** считаются самыми эффективными режимами, т.к. имеют большую эффективность, чем VD.
Уровень убедительности рекомендаций 1А.
Коментарий: Если ответ на I линию инукционной терапии недостаточный, т.е. не достигнута по крайней мере частичная ремиссия (ЧР), целесообразен переход на II линию индукционной терапии – леналидомид**-содержащие курсы VRD, RAD, RCD, RD/Rd. Поскольку леналидомид** обладает миелосупрессивным эффектом, мобилизацию и сбор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ГСК) целесообразно выполнять после 4-го леналидомид**-содержащего курса. В таблице 5 представлены предпочтительные схемы индукционного этапа терапии.
Количество курсов индукционной терапии определяется противоопухолевым ответом на лечение и согласовывается с трансплантационным центром. Пациенты, достигшие ПР или ОХЧР после индукционной терапии, должны рассматриваться в качестве обязательных кандидатов на выполнение аутологичной трансплантации. Именно в этих случаях возможно достижение максимального эффекта от консолидации мелфаланом** в высоких дозах и значительного увеличения выживаемости больных без признаков прогрессирования заболевания.
Рекомендуется включение в схему индукционной терапии бортезомиб**-содержащих программ. [11]
Уровень убедительности рекомендаций 2А
Рекомендуется включение в схему индукционной терапии леналидомида**, как препарата второй линии терапии, при условии отсутствия достаточного противоопухолевого ответа на терапии первой линии.[11]
Уровень убедительности рекомендаций 2А
Таблица 5. Схемы индукционной терапии у больных, являющихся кандидатами на выполнение ауто-ТГСК.
Предпочтительные схемы I линии терапии:
Предпочтительные схемы II линии терапии:
Дополнительные возможные индукционные схемы:
DCEP, DHAP, VD-PACE (цисплатин**-содержащие)
Комментарии: Во всех представленных схемах оптимальным является подкожное введение бортезомиба .
При резистентном течении заболевания дальнейшая тактика терапии определяется лечащим врачом, высокодозные методы лечения могут быть применены на усмотрение трансплантационного центра.
- Рекомендуется Трансплантационный этап терапии, который включает в себя:
1. мобилизацию и сбор гемопоэтических стволовых клеток крови (ГСК).
Уровень убедительности рекомендаций 1В
Коментарий: Наиболее часто используемым режимом мобилизации является сочетание химиотерапевтических препаратов (чаще всего циклофосфамида** в дозе 2-4 г/м2, редко цитарабина**, курсов CAD, DPACE, VD-PACE, DHAP и др.) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора** (Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг/сут). В некоторых случаях Г-КСФ** применяется в монорежиме на фоне стабильного состояния кроветворения (в дозе 10 мкг/кг/сут). При недостаточной эффективности мобилизации или при проведении ее повторно возможно включение в режим препарата плериксафор.
2. высокие дозы мелфалана** (200 мг/м2) с последующей трансплантацией аутологичных ГСК.
Уровень убедительности рекомендаций 1В.
Коментарий: Интервал от мобилизации до начала предтрансплантационного кондиционирования должен составлять от 2 до 6 недель. При выраженном нарушении функции почек (СКФ < 30 мл/мин), но не требующем проведения гемодиализа, а также больным старшего возраста (65-70 лет) целесообразно снижать дозу мелфалана** до 140 мг/м2. Для пациентов, находящихся на программном гемодиализе, дозу мелфалана** (140-200 мг/м2) определяет трансплантационный центр. Гемодиализ проводится в –4-й, –2-й (перед введением мелфалана**) и в 0-й день (перед трансфузией лейкоконцентрата). В последние годы неоднократно обсуждался вопрос о сроках выполнения ауто-ТГСК – непосредственно после завершения индукционного этапа (ранняя ауто-ТГСК) или же при развитии рецидива (поздняя ауто-ТГСК). Результаты исследования PETHEMА, IFM и EMN показали очевидное преимущество ранней ауто-трансплантации по сравнению выполнением ее в качестве «терапии спасения».[24]
3.3.2. Этап консолидирующего лечения
Целью консолидирующей терапии является повышение качества противоопухолевого ответа, достигнутого на предыдущих этапах лечения.
Рекомендуется проведение ограниченного числа курсов препаратами в полных дозах (например. VCD, RD, VRD). Вопрос о необходимости проведения консолидации решается в трансплантационном центре. Консолидирующую терапию целесообразно начинать через 3 месяца после ауто-ТГСК, после получения результатов контрольного обследования, подтвердившего отсутствие прогрессии заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций 1В.
Рекомендуется: в качестве консолидируещего этапа проведение второй аутологичной трансплантации.
Уровень убедительности рекомендаций 1В.
Комментарии: в отношении выполнения второй аутотрансплантации при ММ до настоящего времени не достигнуто единого мнения, хотя значимые преимущества двойной аутотрансплантации представлены в исследованиях B.Barlogie. Тандемная аутотрансплантация сопровождалась лучшими результатами по сравнению с однократной трансплантацией и стандартной терапией. IFM показала, что вторая аутологичная трансплантация предоставляет преимущества в выживаемости только у пациентов, не достигших как минимум ОХЧР после первой ауто-трансплантации [24].
NCCN Multiple Myeloma Panel (2014 г.) рекомендует собирать аутологичные гемопоэтические клетки у всех пациентов, рассматриваемых в качестве кандидатов на трансплантацию, причем в количестве, достаточном для выполнения двух трансплантаций. Согласно NCCN Multiple Myeloma Panel (2014 г.) реализация двойной трансплантации может обсуждаться для всех пациентов, являющихся кандидатами на аутотрансплантацию. При этом для пациентов, у которых после первой трансплантации не была достигнута как минимум ОХЧР, вторая аутотрансплантация является терапией выбора. В большинстве трансплантационных центров обычно воздерживаются от проведения второй трансплантации в ближайшие сроки после первой. Это объясняется надеждой клиницистов на то, что применение новых препаратов в индукционной терапии, а также при лечении рецидива, позволит достичь таких же результатов, как и при выполнении двойной аутотрансплантации.
В случае принятия решения о выполнении тандемной трансплантации вторая аутотрансплантация осуществляется в течение 3-6 месяцев после первой (отсчет ведется от даты переливания СD34+ клеток). Оптимальные сроки для второй трансплантации — через 3 месяца после первой.
Причины увеличения интервала до 6 месяцев (но не более) могут быть следующие:
длительно сохраняющаяся после первой аутотрансплантации нейтропения или тромбоцитопения
острая фаза гепатита (токсического, вирусного)
инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые), возникшие через 2-3 месяца после первой аутотрансплантации
астенический синдром, сохраняющийся после первой аутотрансплантации
обострение хронических заболеваний
Причинами отказа от второй трансплантации, кроме указанных выше, могут быть:
ранний рецидив (прогрессирование) ММ в течение первого года после ТГСК
недостаточное для трансплантации количество CD34+ клеток
3.3.3. Этап поддерживающей терапии
Поддерживающая терапия направлена на подавление пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и выполняется с целью предупреждения рецидива заболевания. В настоящее время рядом крупных многоцентровых исследований показано значение поддерживающей терапии, назначаемой после первой или второй аутологичной трансплантации.
Рекомендуется использование в качестве поддерживающей терапии препарата бортезомиб** в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 недели в течение 2-х лет или до прогрессии.[15, 22,28].
Уровень убедительности рекомендаций 2А
Комментарии: Исследовательские центры представляют убедительные данные по увеличению показателей выживаемости без признаков прогрессирования (ВБП), времени до прогрессирования (ВДП) и общей выживаемости (ОВ). Согласно IMWG, поддерживающая терапия бортезомибом** целесообразна только в случаях достижения ответа на препарат на этапе индукции, однако длительное применение препарата после ауто-ТГСК (в течение 2-х лет) потребует редукции дозы препарата у трети больных. Группа HOVON показала, что поддерживающая терапия бортезомибом** после ауто-ТГСК эффективна у пациентов с del17p.[12, 28].
Рекомендуется использование в качестве поддерживающей терапии препарата леналидомид** в дозе 10-15 мг/сут до прогрессии.[27]
Уровень убедительности рекомендаций 1A.
Комментарии: Поддерживающая терапия леналидомидом** сопровождается удовлетворительной переносимостью с умеренной гематологической токсичностью, без увеличения случаев нейротоксических, тромботических и инфекционных осложнений. Однако вероятность возникновения вторых опухолей на фоне длительного приема леналидомида** заставляет врачей и пациентов взвешивать достоинства поддерживающей терапии леналидомидом** по отношению к низкому, но все же имеющему значение риску вторых опухолей. В недавнем мета-анализе всех рандомизированных исследований, сравнивающих леналидомид** с плацебо, который был представлен на ASCO 2016, было показано, что использование поддерживающей терапии леналидомидом** после ауто-ТГСК до прогрессии заболевания имело 2,5-летнее преимущество над плацебо, и это преимущество превышало риск развития вторых опухолей.[27].
Рекомендуется применение интерферона** для поддерживающей терапии после ауто-ТГСК. Интерферон ?-2b** назначается п/к 3 раза в неделю по 3 000 000 МЕ в течение длительного времени (до рецидива или прогрессирования, но не менее 5 лет). Этот вид поддерживающей терапии может рассматриваться у больных, которым аутотрансплантация выполнялась на фоне полной иммунохимической ремиссии или которым невозможно проведение поддерживающей терапии другими препаратами.[10]
Уровень убедительности рекомендаций 2В .
Коментарий: После аутотрансплантации поддерживающую терапию рекомендуется назначать через 90-100 дней после переливания аутологичных ГСК. Предварительно проводится обследование больного для подтверждения сохраняющегося противоопухолевого ответа и отсутствия прогрессирования заболевания. В центрах, где есть возможность проводить иммунофенотипирование или секвенирование нового поколения клеток костного мозга, целесообразно выполнять мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) у больных, достигших полной ремиссии. Возможно, именно результаты МОБ повлияют на тактику посттрансплантационной терапии.
3.4 Лечение рецидивов ММ
Рецидивы при множественной миеломе неизбежно наступают у большинства больных. Показанием к началу лечения являются признаки клинического рецидива. При иммунохимическом рецидиве или прогрессировании, когда отмечается нарастание уровня моноклонального белка при отсутствии клинических симптомов, характерных для ММ, оправдана выжидательная тактика. Возобновление химиотерапии в этой ситуации показано только при быстром нарастании парапротеина.
Выбор программы лечения рецидивов зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. При поздних рецидивах (спустя 6 - 12 месяцев после окончания предшествующего лечения) возможно возобновление первичной терапии. При ранних рецидивах и рефрактерной ММ необходима смена программы лечения с включением препаратов с другим механизмом действия. Повторную ВДХТ с аутоТГСК при рецидиве целесообразно проводить только в тех случаях, если ремиссия после первой ВДХТ продолжалась 2-3 года.[10].
Уровень убедительности рекомендаций B
Рекомендуется: проведение терапии с включением в схему лечения бортезомиба** как в монорежиме, так и в сочетании с дексаметазоном** и/или химиопрепаратами.[25, 30].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Коментарий: Программа VD рассматривается одним из стандартов лечения рецидивов/рефрактерной ММ. Также возможно применение других программ с включением бортезомиба** (VMP, PAD).
Рекомендуется лечение с использованием двух препаратов бортезомиб** и пегилированный липосомальный доксорубицин**. При использовании данной комбинации значительно увеличиваются медиана ВДП и продолжительность ответа на лечение по сравнению с одним бортезомибом**.[25, 30]
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется комбинация бортезомиба** с циклофосфамидом** и дексаметазоном** (VCD, CVD), которая эффективна у 75-82% пациентов с рецидивами MM, а так же обладает умеренно выраженной токсичностью.[30].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Комментарии: практическое значение имеет вопрос об эффективности повторного использования бортезомиба**, поскольку возобновление лечения этим препаратом эффективно у 40% больных. При этом эффективность повторного лечения бортезомибом** зависела от длительности интервала без лечения после первоначальной терапии этим препаратом. У пациентов с интервалом без лечения после предшествующего лечения этим препаратом более 6 месяцев общая эффективность составила 76,9%, у больных с интервалом без лечения 6 или менее месяцев - 38,1% [30].
Рекомендуется лечение рецидивов и рефрактерной ММ комбинированной терапией леналидомидом** и дексаметазоном**, общий ответ при которой достигает 60%, полные и почти полные ремиссии могут быть получены у 24% больных, а медиана ОВ составила 35 мес. [26].
Уровень убедительности рекомендаций 1B
Коментарий: Существуют данные, указывающие на то, что использование леналидомида** с дексаметазоном** при первом рецидиве более эффективно, чем их применение после многократных курсов терапии спасения. Для лечения больных ММ с полинейропатией следует отдавать предпочтение схемам на основе леналидомида**, в то время как у больных с тромбозами в анамнезе, а также почечной недостаточностью больше подходят программы на основе бортезомиба**. У больных ММ с почечной недостаточностью также используют программы на основе бендамустина**, карфилзомиба [18, 19].
Рекомендуется перед началом терапии леналидомидом** необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата (табл. 6).
Уровень убедительности рекомендаций 1A [26]
Таблица 6. Рекомендации по коррекции дозы леналидомида** в зависимости от клиренса креатинина.
Клиренс креатинина (КК), мл/мин
Доза леналидомида**
25 мг 1 раз в день
10 мг 1 раз в день
15 мг через день
КК < 30 (требуется гемодиализ)
5 мг 1 раз в день (в дни гемодиализа после процедуры гемодиализа)
Комментарии: При лечении леналидомидом** больных ММ с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль за показателями крови из-за более часто развивающейся миелосупрессии в процессе лечения, чем при нормальной функции почек. Для уменьшения частоты развития тромбозов при лечении леналидомидом** и дексаметазоном необходима антикоагулянтная профилактика. Пациентам со стандартным риском венозной тромбоэмболии назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (81-100 мг). При более высоком риске тромбозов, особенно у обездвиженных пациентов и имеющих тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе, или пациентов, получающих эритропоэтин, следует рассмотреть возможность использования профилактической дозы низкомолекулярного гепарина [26].
Результаты доклинических исследований показали, что леналидомид** повышает чувствительность миеломных клеток в бортезомибу** и дексаметазону**. В исследованиях I-II фазы показана эффективность сочетания леналидомида** с бортезомибом** и дексаметазоном** (схема VRD) у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, ранее получивших различные программы лечения, включая леналидомид**, бортезомиб**, талидомид** и ВДХТ с ауто-ТГСК. При длительности наблюдения 26 мес., медианы ВБП и ОВ составили 9,5 мес. и 26 мес. соответственно.
- Рекомендуется лечение по схеме RVD при агрессивном или первично-рефрактерном рецидиве, а также для лечения рецидивирующей и рефрактерной ММ.[26].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется: для лечения рецидивирующей/резистентной ММ схемы, включающие различные сочетания леналидомида** с циклофосфамидом**, доксорубицином**, бендамустином**, преднизолоном** и дексаметазоном**. В настоящее время продолжаются исследования II фазы, изучающие эффективность и переносимость данных схем.[31].
Уровень убедительности рекомендаций 2B
Рекомендуется: при неэффективности стандартных схем терапии рецидивов ММ, включение в программы терапии препарата ингибитора протеосом 2 поколения – карфилзомиба. Исследования, опубликованные в последние годы, показали эффективность ингибитора протеасом 2 поколения у больных с рецидивами ММ. Так, применение комбинации карфилзомиба с дексаметазоном** в 2 раза увеличивает ВБП по сравнению с комбинацией бортезомиба** с дексаметазоном**, а частота нежелательных явлений (гипертензия, одышка, сердечная недостаточность, острая почечная недостаточность) 3-4 степени в группах карфилзомиба и бортезомиба** были сопоставимы. Добавление карфилзомиба к сочетанию леналидомида** и дексаметазона** (KRd) значительно улучшает ВБП у пациентов с рецидивами ММ (медиана ВБП 26,3 мес.). Частота общего и полного ответа составила 87.1% и 31.8%, соответственно. Лечение по схеме KRd продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.[35].
Уровень убедительности рекомендаций 3C
Рекомендуется для лечения рецидивов/прогрессирования ММ у больных, ранее получавших бортезомиб** и леналидомид**, новый иммуномодулирующий препарат помалидомид в сочетании дексаметазоном** в низкой дозе.
Уровень убедительности рекомендаций 2C [34].
Комментарии: применение помалидомида требует профилактики тромботических осложнений. При стандартном риске венозных тромбоэмболий (ВТЭ) проводят профилактику аспирином. При наличии хотя бы одного фактора риска развития ВТЭ рекомендуется антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами [34].Общая эффективность лечения помалидомидом и дексаметазоном** составила 31%. При медиане наблюдения 10 мес., медианы ВБП и ОВ равнялись 4 и 12,7 мес., соответственно. Терапию помалидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона** рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания. При достижении плато ответа следует рассмотреть возможность снижения дозы дексаметазона** для улучшения переносимости длительного лечения.
Рекомендуется: для лечения рецидивов/рефрактерной ММ, в том числе у пациентов с почечной недостаточностью, использование бендамустина**. В одном из исследований была показана эффективность бендамустина** у 55% больных с развитием рецидива после ауто-ТГСК, при этом медиана ВБП составила 6,5 мес. В других исследованиях при сочетании бендамустина** с глюкокортикоидами или бендамустина** с бортезомибом** и дексаметазоном** противоопухолевый эффект был отмечен у 30-73% больных. Эти схемы (BD, ВР или BBD) могут быть рекомендованы для лечения рецидивов и рефрактерной ММ.[31].
Уровень убедительности рекомендаций 2B
Комментарии: Бендамустин** хорошо переносится в дозах от 60 мг/м2 до 90 мг/м2, но часто необходима модификация доз в зависимости от предшествующего лечения, особенно после ауто-ТГСК, а также после программ с длительным приемом мелфалана. Поэтому рекомендуется стартовая доза препарата 60 мг/м2, которая может быть увеличена до 70 мг/м2 или 90 мг/м2 [31].
Рекомендуется препарат, являющийся моноклональным антителов – анти-CD38 антитело даратумумаб и анти-SLAMF7 антитело элотузумаб В настоящее время в процессе регистрации в России находятся два новых моноклональных антитела для лечения ММ – анти-CD38 антитело даратумумаб и анти-SLAMF7 антитело элотузумаб. Эффективность монотерапии даратумумабом и комбинации даратумумаба с бортезомибом** и декаметазоном** (DVd) или леналидомида** и дексаметазона** (DRd)была показана в исследованиях II-III фазы. Так, общая эффективность лечения только даратумумабом у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, получивших ?3 линий терапии, составила 29%, с медианой ОВ 17,5 мес. А применение схемы DVd или DRd сопровождалось достижением общего ответа у 83% и даже 93% больных. Добавление элотузумаба к леналидомиду** с дексаметазоном** (схема (EloRd) в рандомизированном исследования III фазы также обеспечивало улучшение показателей эффективности лечения: общий ответ – 79% при ВБП – 19,4 мес.[37].
Уровень убедительности рекомендаций 3C
Рекомендуется использование традиционной полихимиотерапии (VMVP/VBAP, M2), которая также может быть эффективной при развитии рецидивов. [18, 19].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется В качестве терапии “спасения” цисплатин**-содержащие программы DCEP и VD-PACE. [10, 11].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется применение дексаметазона** в высоких дозах у больных ММ с цитопенией. [10, 11].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Рекомендуется циклофосфамид** по 50 мг внутрь ежедневно или через день в сочетании с преднизолоном** по 30 мг через день или дексаметазоном** по 20 мг внутрь 1 раз в неделю для лечения рецидивов ММ у пожилых больных, пациентов с плохим физическим состоянием. Эта программа может быть использована и с паллиативной целью. [10, 11].
Уровень убедительности рекомендаций 2A
Лечение пациентов ММ при развитии повторных рецидивов проводится по аналогичным принципам.
Рекомендуется выполнение второй аутотрансплантации в качестве «терапии спасения» в случае рецидива или прогрессии заболевания после первой трансплантации. Оптимальные результаты при второй трансплантации возможны в случае продолжительности ремиссии после первой аутотрансплантации не менее 18-24 месяцев.[10].
Уровень убедительности рекомендаций 2В
3.5. Локальная лучевая терапия
Рекомендуется:
- с паллиативной целью при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета, на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, мало- и большеберцовые, плечевые кости), даже при отсутствии болевого синдрома;
- при наличии патологических переломов (при переломах длинных трубчатых костей требуется предварительная иммобилизация);
- при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга или его корешков;
- с обезболивающей целью при наличии выраженного болевого синдрома;
- отдельных случаях при резистентно-рецидивирующих костных и экстрамедуллярных плазмоцитомах, сопровождающих ММ.[10, 21, 29].
Уровень убедительности рекомендаций 3C
Коментарий: Нет единого мнения о суммарных очаговых дозах лучевой терапии. Обычно применяют низкие дозы лучевой терапии – 10-30 Гр. В последние годы чаще используется режим с подведением одной крупной фракции в дозе 8 Гр, так как увеличение суммарной дозы (до 30-50 Гр) не приводит к улучшению результатов лечения, может быть причиной длительной миелосупрессии, что не позволит продолжить химиотерапевтическое лечение.
4. Реабилитация
Специальных методов реабилитации при ММ не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Методов профилактики ММ не существует.
Диспансерное наблюдение гематологом или онкологом осуществляется на протяжении всей жизни больного.
В процессе проводимой терапии иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи следует выполнять каждые 2-3 месяца. У больных олиго- или несекретирующей миеломой следует проводить исследование свободных легких цепей. После окончания лечения иммунохимические исследования крови и мочи выполняют каждые 3 месяца. Исследование костного мозга рекомендуется только для подтверждения полной ремиссии и оценки эффективности лечения при несекретирующей миеломе в случае невозможности исследовать СЛЦ [36]. Рентгенография костей выполняется по клиническим показаниям [10].
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
Проводится гидратация во время 1-2-го курсов терапии, назначение аллопуринола в первые 5-7 дней каждого курса в дозе 300-600 мг/сут. [10, 29].
Профилактика тромботических осложнений:
Следует начинать одновременно с началом индукционной терапии. Аспирин (в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой) назначают внутрь один раз в сутки в стандартной профилактической дозе (81-100 мг) на протяжении всей индукционной фазы лечения. При высоком риске тромбоза (наличие центрального венозного катетера, большая опухолевая масса, использование адриамицина, эритропоэтина, высоких доз дексаметазона, иммобилизация, тромбофилия, коагулопатии и венозные тромбозы в анамнезе) возможно назначение низкомолекулярного гепарина или непрямых антикоагулянтов (варфарина). В случае непереносимости аспирина возможно применение других антиагрегантных средств (клопидогрела).
При включении в тактику терапии иммуномодуляторов (леналидомид, помалидомид) больные с высоким риском тромботических осложнений (больше 1 фактора риска) должны получать низкомолекулярный гепарин в течение первых 4-6 месяцев лечения с последующим переходом на аспирин или варфарин. [26, 27].
Профилактика вирусных инфекций.
Применение ацикловира в дозе 400 мг 2 раза в день или валтрекса 500 мг в день (или аналогичного противовирусного средства) рекомендуется на протяжении всего лечения по схемам, содержащим бортезомиб и карфилзомиб, в связи с увеличением частоты реактивации вируса опоясывающего герпеса. При использовании других программ назначение противовирусных препаратов в профилактических целях не требуется, если в анамнезе нет опоясывающего лишая.[20].
Антибактериальная терапия инфекционных осложнений
Проводится по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, с подбором антибактериальных препаратов. При ММ опасно применение антибактериальных средств, обладающих нефротоксическим действием. При рецидивирующих тяжелых инфекциях целесообразно применение иммуноглобулинов в дозе 0,2-0,4 г/кг в/в 1-2 раза с интервалом 3-4 недели. [20].
Для купирования оссалгий и предупреждения переломов костей.
В данном случае используют бисфосфонаты. Главное фармакологическое действие бисфосфонатов — ингибирование резорбции костной ткани, механизм которого заключается в предохранении растворения кристаллов оксиапатита и непосредственном снижении активности и числа остеокластов. При гиперкальциемии бисфосфонаты снижают уровень сывороточного кальция. У больных с нормальным содержанием кальция в крови действие, ингибирующее резорбцию кости, проявляется в виде сокращения выделения с мочой кальция и гидроксипролина.
- Рекомендуется бисфосфонаты вводить в первый день каждого курса.
Уровень убедительности рекомендаций 1A [33].
По данным исследования группы MRC золедроновая кислота эффективнее памидроната, и поэтому должна быть первым рекомендуемым препаратом у больных ММ.
Золедроновую кислоту назначают в разовой дозе 4 мг, вводят в/в в течение 15 мин. В связи с риском развития такого осложнения, как остеонекроз челюсти, продолжительность применения золедроновой кислоты рекомендуется ограничивать двумя годами.
Памидронат динатрия и памидроновую кислоту обычно назначают однократно в дозе 90 мг ежемесячно. Препарат разводят в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят не менее чем за 2—3 ч.
Бисфосфонаты не рекомендованы пациентам с почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин). [33].
При гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке более 2,6 ммоль/л).
Терапевтические мероприятия включают гипергидратацию (введение не менее 3—4 литров жидкости в сутки). Для усиления диуреза, с целью ингибирования канальцевой реабсорбции натрия и кальция и увеличения экскреции кальция, применяют солевые и щелочные растворы в сочетании с мочегонными препаратами. Использовать диуретики следуют с осторожностью, т.к. есть опасность развития почечной недостаточности, в первую очередь у пациентов с миеломой BJ. Показано немедленное начало системной противоопухолевой терапии и назначение бисфосфонатов.
Важно помнить, что дополнительной рекомендацией является сохранение активного образа жизни больных, так как длительная иммобилизация обычно усиливает гиперкальциемию.[33].
При синдроме повышенной вязкости крови:
При синдроме повышенной вязкости крови, особенно в случае парапротеинемической комы, целесообразно проведение плазмафереза. Показаниями к плазмаферезу служат:
клинические признаки синдрома повышенной вязкости крови (кровоточивость, повышение АД, нарушение зрения, неврологические расстройства);
повышение уровня общего белка выше 120 г/л.
Плазмаферез проводится ежедневно или через день. В качестве замещающих растворов используют растворы кристаллоидов, при гипоальбуминемии — растворы альбумина.[29].
Миеломная нефропатия(цилиндр-нефропатия, cast-nephropathy).
Миеломная нефропатия является наиболее частым морфологическим вариантом поражения почек при ММ и характеризуюется образованием белковых цилиндров в дистальном отделе канальцев, развитием тубулоинтерстициального воспаления и фиброза.
Критерии миеломной нефропатии:
- креатинин>177 мкмоль/л (2 мг/дл) или СКФ ?40 мл/мин;
- высокий уровень секреции СЛЦ иммуноглобулинов сыворотки (более 1500 мг/л);
- канальцевый характер протеинурии
Дополнительные методы обследования при ММ с почечной недостаточностью:
- определение кислотно-щелочного состояния (наличие и степень выраженности метаболического ацидоза),
- исследование характера протеинурии (для миеломной нефропатии характерен канальцевый тип протеинурии; при клубочковой и смешанной протеинурии необходимо исключить наличие амилоидоза почек)
Общие рекомендации по лечению ММ с почечной недостаточностью:
- коррекция дегидратации, исключение диуретиков,
- исключение нефротоксичных препаратов,
- коррекция электролитный нарушений и кислотно-щелочного состояния.
Миеломная нефропатия является показанием к немедленному началу специфической терапии, поскольку улучшение функции почек возможно только при редукции опухоли. Следует использовать терапевтические схемы, которые позволяют достигнуть быстрого и максимального гематологического и почечного ответов. При необходимости терапию проводят одновременно с гемодиализом или перитонеальным диализом, при этом все препараты вводятся в полных дозах после сеанса гемодиализа или в междиализные дни.
Индукционная терапия больных с почечной недостаточностью.
Бортезомиб-содержащие схемы остаются основными в лечении пациентов с миеломной нефропатией. Следует начинать терапию бортезомибом в стандарной дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни 3-недельного цикла. Подкожное введение бортезомиба имеет такую же эффективность, как и внутривенное. Рекомендуемая высокая доза дексаметазона – 40 мг/день (20 мг для пациентов старше 75 лет) применяется в первом цикле терапии в режиме 4 дня введения - 4 дня пауза; затем – соответственно протоколу лечения. Добавление третьего препарата к VD может быть эффективным. У пациентов, подходящих для ауто-ТГСК, бортезомиб можно назначать в комбинации с доксорубицином или циклофосфамидом и дексаметазоном. Пациентам, не подходящим для ауто-ТГСК, возможно назначение VMP, но нет данных об эффективности этой схемы у пациентов, получающих диализ.
Гематологический ответ (особенно у диализ-зависимых пациентов) целесообразно оценивать после каждого курса терапии, при этом показатели секреции СЛЦ иммуноглобулинов должны снижаться после каждого курса. При отсутствии положительной динамики содержания СЛЦ необходима смена программы лечения – переход на II линию терапии.
Леналидомид также эффективен и безопасен при лечении ММ с почечной недостаточностью, при этом доза препарата должна корректироваться в зависимости от клиренса креатинина. Леналидомид также может назначаться пациентам с тяжелой, в том числе диализ-зависимой почечной недостаточностью, в этих случаях должен проводиться тщательный мониторинг гематологической токсичности.
Высокодозная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК выполнима у больных ММ с почечной недостаточностью; доза мелфалана должны быть ограничена 100-140 мг/м2.
Для лечения рецидивирующей/рефрактерной ММ с почечной недостаточностью могут применяться помалидомид и карфилзомиб. Помалидомид должен назначаться в дозе 4 мг/день у пациентов с клиренсом креатинина ? 45 мл/мин.; дальнейшие исследования покажут, должна ли быть снижена доза при более тяжелой почечной недостаточности. Карфилзомиб не требует модификации дозы и показывает похожие результаты у пациентов с почечной недостаточностью: уровень доказательности А - у пациентов с клиренсом креатинина ? 15 мл/мин и В - у пациентов с клиренсом креатинина< 15 мл/мин. Необходимы дополнительные данные относительно его почечной безопасности
Анемия
Анемия развивается у большинства больных ММ. В результате успешной терапии по мере уменьшения опухолевой массы и улучшения функции почек анемия, как правило, купируется. При глубокой анемии (особенно у пожилых больных) необходимы трансфузии эритроцитарной массы или назначение эритропоэтина. Для уточнения генеза анемии целесообразно исследование в крови содержания эндогенного эритропоэтина и феррокинетики. Применение рекомбинантного эритропоэтина и возмещение дефицита железа способствует стойкому поддержанию уровня гемоглобина. Следует помнить, что использование рекомбинантного эритропоэтина увеличивает риск тромботических осложнений. Данный факт должен учитываться при назначении пациентам иммуномодулирующих препаратов, дексаметазона и доксорубицина. Применение эритропоэтина прекращается при достижении уровня гемоглобина 120 г/л. [29].
Периферическая полинейропатия
Периферическая полинейропатия часто встречается при лечении бортезомибом. Оценка неврологического состояния больных, как перед началом терапии, так и в процессе лечения позволяет своевременно выявить неврологические осложнения и провести соответствующую редукцию дозы бортезомиба для уменьшения проявлений нейротоксичности (табл.7).
Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при развитии нейропатической боли и/или периферической сенсорной или моторной нейропатии
Признаки и симптомы нейропатии
Модификация дозы и режима
I степень (парестезии, слабость и/или снижение рефлексов без боли или потери функции)
Снижение дозы бортезомиба на 1 уровень (1,3 - 1,0 - 0,7 мг/м2) или для больных, получающих бортезомиб дважды в неделю, изменение режима на введение препарата 1 раз в неделю в той же дозе. У больных с исходной нейропатией назначение бортезомиба в дозе 1,3 мг/м2 1 раз в неделю.
I степень с болью или II степень (без боли, но с ограничением жизненной активности)
Для больных, получающих бортезомиб дважды в неделю, снижение дозы бортезомиба на 1 уровень или изменение режима на введение препарата 1 раз в неделю в той же дозе.
Для больных, получающих бортезомиб 1 раз неделю, снижение дозы на 1 уровень или временное прекращение приема препарата; после снижения токсичности (степень ?1), возобновление лечения бортезомибом 1 раз в неделю в дозе, сниженной на 1 уровень.
II степень с болью, III степень (с нарушением функции и жизненной активности) или IVcтепень (сенсорная нейропатия с потерей трудоспособности или моторная нейропатия опасная для жизни или приводящая к параличу)
Прекращение лечения бортезомибом
Для лечения периферической нейропатии назначают витамины группы В (чаще мильгамму по 100 мг внутрь 3 раза день в течение 6-12 недель, при острых болях 2 мл внутримышечно ежедневно), ?-липоевую кислоту (берлитион или тиоктацид 300 мг 2 раза в день, при тяжелой нейропатии 600 мг внутривенно в течение 5-10 дней с последующим приемом той же дозы перорально в течение 3-12 недель). С целью уменьшения нейропатической боли целесообразно использование прегабалина 150 мг в день с постепенным увеличением дозы препарата до 300 мг в день через 3-7 дней, а при необходимости до максимальной дозы 600 мг в сутки. Лечение проводят в течение 8-12 недель. Нестероидные противовоспалительные препараты малоэффективны. При недостаточном обезболивающем эффекте назначают амитриптилин или опиоидные аналгетики. [18, 19].