Повреждающее действие на клетку бактериальных токсинов

Многие тяжелейшие клинические проявления бактериальных инфекций обусловлены синтезом высокоактивных химических веществ, называемых бактериальными токсинами. В частности, 2 кг токсина Clostridium botulinum достаточно для уничтожения населения всего земного шара.

Экзотоксины

Механизмы действия экзотоксинов. Попадая в клетку путем эндоцитоза, экзотоксины далее ведут себя как:

фермент: наиболее распространенный вариант - необратимая трансформация аденозин 5'-дифосфата путем присоединения рибозных групп с образованием какого-либо неполноценного внутриклеточного протеина (токсины холеры, дифтерии);
литический фермент: растворяет цитоплазматическую мембрану (в результате действия a -токсина Clostridium perfringens развивается газовая гангрена);
ингибитор нейротрансмиттеров (токсин Clostridium botulinum блокирует синаптическую передачу на уровне мотонейронов).

Некоторые примеры действия экзотоксинов

Токсины, трансформирующие внутриклеточные белки присоединением рибозных групп Токсин холерного вибриона. Унеся тысячи жизней, холера продолжает оставаться опасным заболеванием и в наше время. Холера начинается внезапно, основной симптом - профузный понос, до 11 - 30 л водянистого стула в сутки. Из-за неконтролируемой потери жидкости развивается острая дегидратация и водно-электролитные нарушения. Этот эффект вызван воздействием мощного экзотоксина, в то время как сам вибрион не в состоянии даже проникнуть в ткани и остается на слизистой ЖКТ. Холерный экзотоксин состоит из 2 порций- солитарной А и пентамерной В.

В-порция необратимо связывается с ганглиозидным рецептором GM1 эпителия тонкой кишки и активизирует его, нарушая работу сигнальной системы клетки. Этот рецептор работает в функциональной паре с аденилатциклазой через стимулирующий протеин G5;
Аденилатциклазная система состоит из трех функциональных частей (см. рисунок): 1) рецептора GM1; 2) прикрепленного к цитоплазматической мембране протеина G5 , который может и связывать гуанозин 5'-трифосфат (ГТФ), и функционировать в качестве ГТФ-азы, являясь, таким образом, молекулярной системой включения/выключения сигнальной трансдукции; 3) аденилат-циклазы, которая конвертирует АТФ в аденозин 3',5'цикломонофосфат. А-порция холерного токсина блокирует ГТФ-азную функцию G-протеина (присоединением рибозных групп) на уровне эпителия тонкого кишечника, что нарушает синтез цАМФ. В результате повреждаются клетки складчатого и ворсинчатого эпителия.

В ворсинчатом эпителии цАМФ блокирует поступление воды, ионов натрия и хлора.
В складчатом эпителии цАМФ обеспечивает выведение воды, а также ионов натрия, хлора и бикарбоната.

Оба механизма обусловливают потерю воды и электролитов при холере. Аналогичным образом действует теплочувствительный токсин кишечной палочки, а также протеин ротавируса, который является причиной миллионов случаев заболевания диареей и 800 - 900 тыс летальных исходов (в основном среди маленьких детей) ежегодно. Патологический круг можно разорвать только пероральным и парентеральным возмещением жидкости и электролитов. Пероральная регидратация вполне эффективна, поскольку холерный токсин не блокирует прохождение глюкозы из просвета в стенку кишки, поэтому вода и электролиты могут быть доставлены в клетки кишечного эпителия с помощью глюкозного транспортного механизма. Дифтерийный токсин. Летален для фагоцитов и клеток-мишеней (одной молекулы достаточно, чтобы уничтожить клетку) ; именно благодаря ему дифтерийная палочка является единственным опасным для жизни представителем всего семейства коринобактерий. Распространяясь с кровотоком по всему организму, дифтерийный токсин поражает многие органы и ткани (сердце, почки, нервную систему), сама же палочка при этом остается в эпителии глотки. Если установлен диагноз дифтерии, показано безотлагательное лечение дифтерийным анатоксином; очень важна профилактика - активная иммунизация дифтерийным токсоидом, который сохраняет иммуногенность при отсутствии токсичности. Таблица 1. Характерные особенности экзо- и эндотоксинов

Особенности

Дифтерию вызывают только токсигенные штаммы коринобактерий, остальные штаммы приводят лишь к незначительной боли в горле. Токсигенными коринобактерии делает бактериофаг, который вводит свой ген, отвечающий за производство токсина, в геном коринобактерии. По этому же механизму встроенный в геном бактериофаг обусловливает производство экзотоксинов и палочками Clostridium botulinum типов С и D , и Cl. Novyi, и b -гемолитическим стрептококком. Дифтерийный токсин состоит из двух порций: одна связывается с рецепторами клеточной мембраны, другая проникает в клетку и необратимо инактивирует протеин, известный как фактор элонгации 2 (EF-2). EF-2 играет ключевую роль в процессе трансляции матричной РНК на клеточных рибосомах; при нарушении механизма синтез белка в клетке снижается. Токсины, повреждающие клеточную мембрану по ферментно-литическому

альфа-токсин клостридий газовой гангрены;
гемолизины золотистого стрептококка;
гемолизины гноеродного стрептококка.

Прообразом механизма является a -токсин гангренозной палочки: его молекула действует как лецитиназа, повреждающая фосфолипиды клеточной мембраны. Клостридии - спороформирующие бактерии - являются облигатными анаэробами, поэтому они размножаются в глубоких ранах, девитализированных тканях. Присутствие лецитиназы в гангренозных тканях выявляют с помощью реакции Наглера: при посеве материала в агар с куриным желтком через некоторое время появляется опалесцирующее диглицеридное кольцо.

Эндотоксины

Роль эндотоксинов наиболее демонстративна в патогенезе септического шока ( табл. 2 ). Эндотоксин (или липополисахарид) является обычным структурным компонентом клеток многих грамотрицательных бактерий. Эндотоксин состоит из белка (А), являющегося токсической порцией молекулы, связанной с липополисахаридным комплексом. Большинство бактериальных экзотоксинов белковой природы реализуют "свой потенциал", либо вмешиваясь в какой-то биохимический процесс в клетке-мишени (холерный экзотоксин), либо взаимодействуя с компонентом мембраны ( a -токсин гангренозной палочки) или нейротрансмиттером (ботулинический или столбнячный токсины). Эндотоксин же действует совершенно иначе. При определенных обстоятельствах он оказывает прямое повреждающее действие на клетки эндотелия, но основным механизмом является взаимодействие со специфическими видами клеток и каскадными системами плазменных белков, в результате чего высвобождается множество промежуточных активных продуктов. Некоторые из них обладают сосудорасширяющим действием и, следовательно, вызывают гипотензию; другие участвуют в патогенезе ДВС-синдрома. Таблица 2. Роль эндотоксинов в патогенезе септического шока

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎