Мутационная изменчивость.Виды мутаций.Генные мутации.
Реакции с участием ДНКРепликация (самоудвоение ДНК)Рекомбинация (обмен участками между молекулами ДНК)Репарация (самовосстановление ДНК)Транскрипция (синтез РНК на ДНК)Обратная транскрипция (синтез ДНК на РНК – у некоторых вирусов)Мутирование (изменение строения ДНК)
«Не ошибается только тот, кто ничего не делает» Народная мудростьВ ходе репликации и рекомбинации постоянно возникают различные нарушения в структуре ДНК и хромосом, которые распознаются и исправляются системами репарации. Нарушения в ходе этих «трех р» могут приводить к мутациям.
Hарушения в одной из цепей ДНК – это еще не мутация!Мутон – наименьшая единица мутации – равен паре комплементарных нуклеотидов.
Генные мутации – любые изменения последовательности нуклеотидов гена
Гены структурные – кодируют белок или тРНК или рРНКрегуляторные – регулируют работу структурныхуникальные – одна копия на геномповторяющиеся
По причинеСпонтанные – причина не яснаИндуцированные – вызваны мутагенамиМутагены – факторы, вызывающие мутации:
физические – например, температура, радиацияхимические – например, НNO2, ипритбиологические - например, вирусы
По уровнюГенные –изменения в пределах одного генаХромосомные – изменения строения хромосомГеномные – изменения количества хромосом
Основные типы генных мутаций:
замена нуклеотидов вставка или выпадение нуклеотидов переворот нуклеотидов на 180о (везде имеются в виду пары нукдеотидов)
Замены нуклеотидов не обязательно ведут к изменению смысла генетической информацииМиссенс (missense)-изменяется аминокислота в белкеСайлент (silent)- аминокислота не меняетсяНонсенс (nonsense)- вместо кодона для аминокислоты появляется стоп-кодон
Примеры генных мутаций у человека
ЦТТ в ДНКГАА в РНКЦАТ в ДНКГУА в РНКМиссенс мутация. Пример – серповидно-клеточная анемия. Замена пары нуклеотидов привела к замене аминокислоты в белке, т.е.изменилась первичная структура, что повлекло изменение вторичной, третичной и четвертичной и формы эритроцитов.
Дефект гена HBB (*141900, 11p15.5). HbS образуется в результате замены валина на глутаминовую кислоту в положении 6 b-цепи молекулы Hb. В венозном русле HbS полимеризуется с формированием длинных цепей, эритроциты становятся серповидными. Это вызывает увеличение вязкости крови, стаз; создается механическая преграда в мелких артериолах и капиллярах, что приводит к тканевой ишемии (с чем связаны болевые кризы).
Нонсенс мутация может возникнуть как в результате замены нуклеотида, так и при сдвиге рамки считывания. Пример: группа крови 0. У людей с данной группой крови в гене произошло выпадение (делеция) одного нуклеотида – в результате возник стоп-кодон. Синтезируется короткий и неактивный белок-фермент.
Антигены А и В – олигосахариды, синтезируются из антигена Н под действием белков-ферментов А (аллель IA) или В (аллель IВ). Мутация «0» в гене (аллель I0) привела к образованию неактивного белка. НАВГруппа 0 (Н) Группа А (А) Группа В (В) Группа АВ (А и В)Мембрана эритроцита с разными антигенами
Выпадения и вставки большого числа нуклеотидов часто являются нарушением рекомбинации (неравный кроссинговер). Примеры: синдром Мартина-Белл (умственная отсталость,с фрагильной Х хромосомой)
Мутации со вставкой большого числа нуклеотидов – болезни экспансии тринуклеотидных повторов
Синдром ломкой Х хромосомы (синдром Мартина-Белл). Степень снижения интеллекта тем выше, чем больше вставка ЦГГ повторов.FMR-1 gene нормапремутацияполная мутация
Еще примеры мутаций с выпадением разного количества нуклеотидовДелеция 3 нуклеотидов – муковисцидозДелеции или инсерции (вставки) большого числа нуклеотидов – МДД и МДБ – мышечные дистрофии Дюшенна (ранняя и тяжелая) или Беккера (поздняя и более легкая)
Муковисцидоз (cystic fibrosis), наследуется аутосомно-рецессивно. Самая частая мутация – выпадение 3 нуклеотидов (триплет 508)
Мекониальный илеус – проявление CF«Барабанные палочки» и «часовые стекла» – проявления хронической легочной инфекцииОрганы, страдающие при муковисцидозе (СF)
Крупные делеции (выпадения) в гене дистрофина дают МДД (мышечная дистрофия Дюшенна), инсерции (вставки) – МДБ (мышечная дистрофия Беккера),. Наследуются Х-сцепленно рецессивно
По локализации в гене. Если мутация происходитв кодирующей части – синтез белка может измениться качественнов регуляторной части – например, в промоторе – измениться количественнов интронах – ничего не будет – нейтральная (сайлент) мутация
По локализации в хромосомеАутосомные – в аутосомах (неполовых хромосомах)Х-сцепленные (в Х хромосоме)У-сцепленные (в Y)
По локализации в клеткеЯдерныеЦитоплазматические (немногочисленные, но тяжелые митохондриальные болезни)
Митохондрии имеют свою кольцевую ДНК
Митохондриальные болезни передаются по материнской линии и затрагивают, мышцы, зрение, нервную системуВсе наши клеточные органеллы от мам, папы привносят только хромосомы
По локализации в организмеСоматические (в клетках тела, чаще всего – рак), не передаются детямГенеративные (в половых клетках и проявятся только у потомков)
По проявлению в фенотипеДоминантные (проявляются в фенотипе сразу как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии)Рецессивные (проявляются только в гомозиготном состоянии)
Множественный аллелизмЧем длиннее ген, тем больше у него может быть мутантных аллелей.Как писал Лев Толстой по другому поводу: «Все счастливые семьи (норма) счастливы одинаково. Каждая несчастная семья (мутация) несчастна по-своему». Так, выявлено около 1000 мутаций гена муковисцидоза, большинство редкие.Самая частая мутация (50% случаев) – del 508 – приводит к выпадению фенилаланина в положении 508 белка и нарушает его работу.
Номенклатура генных мутаций
Гены имеют названия и места на хромосомах («прописку»), например:15q21.1 – фибриллин (мутация вызывает синдром Марфана)07q31.2 – трансмембранный регулятор (мутация приводит к муковисцидозу)Xp21.2 – дистрофин (мутации - миопатия Дюшенна или Беккера)Короткое плечо p Длинное плечо q321 1234Нумерация районов идет от центромеры к теломерам в каждом плече
Номенклатура генов и генных мутаций основывается на разных подходах:Подход 1: Генетическая номенклатура (по изменениям в ДНК или белке)
Для генных болезней человека:Подход 2: Mendelian Inheritance in Man (ОMIM)Подход 3: Названия болезней
Генетическая номенклатура (подход 1) основана на описании изменений в ДНК или белке. Примеры (запоминать не надо!):3821delT - выпадения тимина в позиции № 3821.2112ins13 kb – после нуклеотида № 2112 вставилось 13 000 нуклеотидов (13 килобаз)
delF508 – выпадение фенилаланина в позиции 508N44G – замена аспарагина на глицин в позиции 44W128X – замена триптофана на стоп триплетАланин A АлаАргинин R АргАспарагиновая кислота D АспАспарагин N АснВалин V ВалГистидин H ГисГлицин G ГлиГлутаминовая кислота E ГлуГлутамин Q ГлнИзолейцин I ИлеЛейцин L ЛейЛизин K ЛизМетионин M МетПролин P ПроСерин S СерТирозин Y ТирТреонин T ТреТриптофан W ТриФенилаланин F ФенЦистеин C ЦисСтоп-триплет ХВ ДНКВ БЕЛКЕ
Огромная роль в собирании и описании генных мутаций у человека принадлежит Виктору МакКьюсику. Он начал работу по составлению регистра мутаций. (подход 2)(October 21, 1921 – July 22, 2008),
(OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man)Каждая мутация получает 6-значный номер
Названия генных болезней не систематизированы (подход 3)Это может быть просто название, основанное на проявлении болезни – ахондроплазия – «недоразвитие хряща»Может быть синдром, названный по имени ученого (чаще) – синдром Марфана; или больного (реже)Может быть броское и необычное название – синдром грима Кабуки, синдром счастливой куклы
Ахондроплазия (хондродистрофическая карликовость)OMIM 100800Мутация в белке-рецепторе к фактору роста фибробластов
Синдром Марфана OMIM 154700Мутация в важном белке соединительной ткани – фибриллине.Проявления – высокий рост, длинные конечности, растяжимая соед. ткань. Как следстивие – сколиоз, подвывих хрусталика*, аневризма аорты**.******
Синдром «грима Кабуки» OMIM 147920, в чем состоит генетический дефект, пока не известно
Некоторые распространенные генные болезни
Значение генных мутаций
Для биологии: возникают новые аллели генов, что дает материал для естественного отбора и, следовательно, эволюции.Для медицины: существуют генные (менделирующие) болезни, которых описано несколько тысяч.
Биологические антимутационные механизмы
Поскольку большинство мутаций вредны, природа выработала антимутационные механизмыДве цепи ДНК (запасная цепь)Вырожденность генетического кода (запасные триплеты)Наличие повторяющихся генов (запасные гены)Диплоидность (запасной набор хромосом)Системы репарации (следит на уровне ДНК)Иммунная система (следит на уровне организма)
Но совсем без мутаций нельзя!польза для эволюциивред для особи
Частота генных мутацийСпонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды. Метод определения частоты спонтанных мутаций у человека основан на появлении у детей доминантного признака, если у родителей он отсутствует. Ученый Холдейн рассчитал среднюю вероятность появления спонтанных мутаций, которая оказалась равна 5 х 10-5 на ген (локус) на поколение.
Свойства гена (не путать со свойствами генетического кода!)Дискретность (имеет определенный размер и позицию - локус)Лабильность (может мутировать)Стабильность (однако мутирует редко)Специфичность (ген кодирует конкретный белок)Аллельность (в результате мутаций возникают варианты - аллели)Плейотропность (множественность действия)Дозированность действия (чем больше экземпляров гена в генотипе (доз), тем сильнее эффект гена)
Спасибо за внимание!
Краткое описание документа:Мутационная изменчивость.10-11 класс.Генная инженерия.Модификационная и мутационная изменчивость.Виды мутаций.Изменчивость – способность организмов изменять свои признаки и свойства.
Мутации – качественные или количественные изменения ДНК клеток организма, приводящие к изменениям их генотипа.
Мутации – внезапные скачкообразные изменения наследственных факторов. Представляют собой стойкие изменения наследственного материала. Представляют собой ненаправленные изменения генотипа – они могут быть полезными (очень редко), вредными (большинство мутаций) и безразличными для данных условий существования организма. Могут повторяться. Возникающие мутации могут передаваться по наследству в ряду поколений.
- по изменению генотипа:
- по изменению фенотипа:
г) летальные и т.д.
- по отношению к генеративному пути:
- по поведению мутации в гетерозиготе:
- по локализации в клетке:
- по причинам возникновения:
Соматические мутации – мутации в соматических клетках, передающиеся только потомкам этих клеток, т.е. не выходят за пределы данного организма. Например, могут стать причиной появления злокачественных новообразований (в основе лежит повреждение ДНК).
Генеративные мутации – мутации в наследственном материале гамет, которые становится достоянием следующего поколения, если такие гаметы участвуют в оплодотворении. Например, синдром Дауна, обусловленный трисомией по 21-й хромосоме.
Хромосомные болезни - это обширная группа наследственных патологических состояний, причиной которых являются изменения количества хромосом или нарушение их структуры.
При хромосомных нарушениях имеется определенный комплекс стабильных аномальных признаков (синдромов)
Синдром Шерешевского-Тернера – моносомия - Х.
Кариотип 45(Х0), фенотип женский. Это единственная совместимая с жизнью моносомия.
Основной признак - недоразвитие яичников, они недифференцированы и представляют собой зачатковые тяжи, из соединительной ткани, в которой почти нет фолликулов. Индивидуум женский по фенотипу, но с широкими плечами, узким тазом, нижние конечности короткие, рост ниже средней нормы(135-145см), короткая шея со складками кожи (шея сфинкса), антимонголоидный размер глаз, инфантильность эмоций. Диагноз устанавливается спустя годы, при цитологии – в соматических клетках половой хроматин отсутствует. Лечение половыми гормонами, способствует развитию половых признаков, но они бесплодны.
У лиц с мужским фенотипом. Кариотип 47(ХХY). Больные жизнеспособны. Особенность - недоразвитие семенников, отсутствие сперматогенеза. Фенотипические признаки: узкие плечи, широкий таз, жироотложения по женскому типу, слабо развитая мускулатура, скудная растительность на лице. Однако Y хромосома определяет формирование общего развития по мужскому типу, в том числе наружные половые органы.