Фармацевтическая композиция для лечения зуда кожи
Изобретение относится к области медицины, конкретно к композиции для лечения дерматологических заболеваний, предпочтительно зуда кожи. Композиция оказывает противоаллергическое действие и используется при лечении аллергических реакций (сыпь, крапивница), укусах насекомых, солнечной эритеме и поверхностных ожогах. Фармацевтическая композиция включает в качестве действующих веществ азеластина гидрохлорид и бензокаин и в качестве вспомогательных веществ - гидрофобный компонент, гидрофильный компонент, эмульгатор и корректор рН. В качестве корректора рН композиция содержит, предпочтительно, янтарную кислоту. Фармацевтическая композиция выполнена в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема. Композиция по изобретению характеризуется высокой фармакологической активностью, хорошей экструзией из упаковки, стабильностью при хранении. 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 14 пр.
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно касается композиции для наружного применения, которая может применяться для лечения дерматологических заболеваний, сопровождающихся такими симптомами, как зуд, жжение, болезненность: контактные дерматиты (простой и аллергический), ограниченный кожный зуд, ограниченный нейродермит (лишай Видаля), зуд анального отверстия, экзема перианальной области, дерматит перианальной области, крапивница, укусы насекомых, ожоги, в т.ч. солнечные и ожоги от медуз.
В настоящее время кожные заболевания являются очень распространенными. Подавляющее большинство таких заболеваний сопровождается ощущением зуда, но существуют дерматозы, при которых зуд является превалирующим симптомом (крапивница, нейродермит, экзема, почесуха).
Большую роль в лечении зуда играет наружная терапия. При универсальном зуде используются обтирания растворами противозудных средств (2%-ной настойки салициловой или карболовой кислоты, ментола или димедрола, а также разведенный в три раза столовый уксус). В терапии локализованного зуда применяются противозудные средства в форме пудр, кремов, мазей или паст, которые наносятся после предварительного тщательного протирания пораженного участка дезинфицирующими средствами. Используются димедрол (1-2%), анестезин (5%) и глюкокортикостероидные наружные средства [Медицинский вестник", №24/25(451-45) от 08.08.2008].
Патогенез аллергических реакций определяется, главным образом, механизмами неадекватной специфической реактивности, обусловленной развитием гиперчувствительности замедленного и немедленного типа. Важную роль играют также и неспецифические механизмы, которые проявляются, в частности, повышенной способностью тучных клеток и базофилов высвобождать медиаторы (гистамин, серотонин, простагландин Е2), которые стимулируют чувствительные нервные окончания, что обуславливает кожные реакции в виде сыпи и зуда [Зайцева О.В. Аллергический ринит: диагностика и лечение. http://www.lvrach.ru/2010/05/13769862/].
Особую группу препаратов для лечения зуда составляют антигистаминные препараты. Эффективность антигистаминных препаратов обусловливается самим механизмом развития зуда, в особенности - зуда аллергической природы. Как известно, при воздействии аллергена на тучные клетки организма возникает дегрануляция, в результате чего выделяются медиаторы воспаления, наиболее важным из которых является гистамин. Гистамин взаимодействует с Hl-рецептором и инициирует так называемый аллергический каскад. Антигистаминные препараты в основном блокируют H1-рецепторы и тем самым препятствуют развитию аллергического воспаления [Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. - 16 вып. / Гл. ред. Г. Вышковский. -М.: «РЛС-2008», 2007. - с.82, 1134].
Наиболее типичными представителями антигистаминных средств, получивших название антигистаминных препаратов первого поколения (седативные препараты), являются:
• Дифенгидрамин (димедрол). Применяется в виде таблеток, внутримышечных и внутривенных растворов, в свечах, в виде глазных капель. Производится в России.
Дименгидринат (дедалон). Применяется в таблетках, производится в Венгрии.
• Квифенадин (фенкарол). Применяется в таблетках, производится в России.
• Прометазин (дипразин, пипольфен). Применяется в каплях, таблетках, внутримышечных растворах. Производится в Венгрии.
• Мебгидролин (диазолин). Применяется в таблетках и драже, производится в России.
• Хлоропирамин (супрастин). Применяется в таблетках, внутримышечных растворах. Производится в России.
• Клемастин (тавегил). Применяется в таблетках, внутримышечных растворах. Производится в Венгрии.
Клиническая характеристика антигистаминных препаратов первого поколения обусловлена основными свойствами: наступление эффекта через 15-20 минут после приема, возможность однократного приема без ущерба для эффективности в результате обратимого связывания H1-рецепторов, короткий курс 5-7 дней в результате истощения чувствительности Hl-рецепторов и исчезновения блокирующего эффекта к 7-10-у дню применения. Обилие побочных эффектов, невозможность применения длительными курсами, кратность приема несколько раз в день диктовало настоятельную необходимость создания антигистаминных средств, обладающих более позитивными возможностями. В конце 70-х годов XX века такие препараты появились в широкой медицинской практике. Им было присвоено название антигистаминных препаратов второго поколения.
К антигистаминным препаратам второго поколения относятся:
• Лоратадин (кларитин), производится в США.
• Эбастин (кестин). Применяется в таблетках, производится во Франции.
• Астемизол. Применяется в таблетках, производится в Индии.
К антигистаминным препаратам второго поколения также относятся средства, применяемые топически, а именно аэрозоли, глазные капли, назальные спреи. Наиболее известны среди них:
• Кромогликат натрия (интал) применяется в капсулах, в дозированных аэрозолях. Производится во Франции.
• Левокабастин (гистимет). Применяется в виде глазных капель и назального спрея. Производится в Бельгии.
• Азеластин (аллергодил). Применяется в виде глазных капель и назального спрея. Производится в Германии.
• Диметинден. Применяется в виде капель для приема внутрь и геля для наружного применения. Производится в Швейцарии.
Несомненным преимуществом антигистаминных препаратов второго поколения перед препаратами первого поколения явилась высокая избирательность H1-рецепторов, невозможность прохождения через гематоэнцефалический барьер, устойчивая связь с H1-рецепторами. Эти качества, в свою очередь, обусловили такие клинические характеристики антигистаминных препаратов второго поколения, как отсутствие седативного эффекта, кратность приема 1-2 раза в сутки, продолжительность эффективного курса свыше 10 дней (до 3-х месяцев) [Антигистаминные препараты в детской аллергологии [http://bibicall.seo-time.ru/articles/21].
Существенным прорывом в разработке антигистаминных лекарственных препаратов для лечения аллергических заболеваний стало появление новых локально действующих препаратов в различных лекарственных формах, которые предназначены для купирования локальных проявлений аллергии [Зайцева О.В. Аллергический ринит: диагностика и лечение. http://www.lvrach.ru/2010/05/13769862/].
Антигистаминные препараты применяются для лечения зуда достаточно давно. Они, как правило, принимаются внутрь и используются параллельно с традиционными средствами лечения зуда.
На фармацевтическом рынке России для лечения зуда кожи применяют гель, действующим веществом которого является дифенгидрамин - блокатор гистаминовых H1-рецепторов, который быстро уменьшает зуд и оказывает выраженный антиаллергический эффект. Препарат показан прежде всего для лечения зудящих аллергодерматозов, а также применяется при зуде различного генеза [Медицинский вестник", №24/25(451-45) от 08.08.2008].
Также существует гель для наружного применения, с действующим веществом - диметинден - блокатор H1-гистаминовых рецепторов, является конкурентным антагонистом гистамина, высвобождаемого тучными клетками, блокирует не занятые им Н1-гистаминовые рецепторы, в связи с чем наиболее эффективен для предупреждения аллергических реакций немедленного типа (или их усиления в связи с высвобождением новых порций гистамина). Блокирует также эффекты других медиаторов (серотонин, брадикинин), участвующих в патогенезе аллергических реакций. Значительно снижает повышенную проницаемость капилляров. Обладает слабым антихолинергическим и седативным эффектом.
Недостатками перечисленных препаратов является наличие противопоказаний, побочных действий, связанных с угнетением ЦНС, а также необходимостью принятия мер предосторожности при их применении [Раснецов Л.Д. Гель, обладающий противовоспалительным и противоаллергическим действием./ Шварцман Я.Ю., Яшнова O.K.// Патент RU 2 370 265 С1]. Представленные гели обладают однонаправленным действием, и существует необходимость в создании эффективных полифункциональных лекарственных средств.
Азеластин - сильное противоаллергическое средство длительного действия. Относится к фармакологической группе - H1-антигистаминные средства. Избирательно блокирует H1-гистаминовые рецепторы, уменьшает проницаемость капилляров и экссудацию, тормозит дегрануляцию тучных клеток (препятствует высвобождению гистамина и других медиаторов аллергии). Лекарственные формы азеластина для местного применения (спрей назальный и глазные капли) включены в стандартные схемы лечения аллергических заболеваний (сезонного и круглогодичного аллергического ринита и конъюнктивита). Преимуществами местного лечения азеластином являются быстрое достижение высоких локальных концентраций и отсутствие побочных эффектов, которые могут возникать при системном применении [Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск VIII.- М.: ЭХО,2008.-1000 с]. Независимо от способа введения, антагонистическое действие азеластина в отношении H1-рецепторов превосходит аналогичное действие антигистаминных препаратов предыдущих поколений [In vivo and in vitro HI antagonist properties of azelastine./ The Pharmacologist. 1981- Vol.23,№3.-p.l49]. Так, по способности ингибировать высвобождение гистамина из тучных клеток, азеластин в 5000 раз более эффективен, чем кетотифен, кромогликат натрия, теофиллин и астемизол [Мс Tavish D, Sorkin EM.Azelastine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential.// Drugs.-1989- vol.38, №5. P.778-800].
В Европейском патенте EP 958823 (прототип) описана композиция Азеластина, включающая Азеластин, углеводороды, воски (гидрофобный компонент), высшие или многоатомные спирты, вода (гидрофильный компонент) и эмульгатор и основный корректор рН или другие целевые добавки, и не содержит жирных кислот (прототип). В описании к патенту отмечается, что для обеспечения удовлетворительной абсорбции Азеластина необходимо поддерживать основные значения рН композиции, т.е более 7, предпочтительно 9,5 и более, однако в этих условиях наблюдается сильный раздражающий эффект. Применение пенетрантов - усилителей абсорбции (Японские заявки JP2-124824 и JP6-40949) не всегда приемлемо, так как сами пенетранты могут потенцировать побочное раздражающее действие. Авторы известного решения по патенту ЕР решают указанное противоречие подбором конкретных вспомогательных ингредиентов, что позволяет снизить рН композиции до слабоосновных. Известная композиция имеет рН 7 или немного выше, однако это выше физиологических значений рН, что не всегда приемлемо, и может повысить потенциальное раздражающий эффект при введении других активных субстанций, например бензокаина.
Бензокаин - одно из самых первых синтетических соединений, применяемых в качестве местноанестезирующих средств. Механизм местноанестезирующего действия бензокаина обусловлен уменьшением проницаемости клеточной мембраны для ионов Na+, вытеснением Са 2+ из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, блокадой возникновения и проведения нервных импульсов. Бензокаин обладает активным поверхностным обезболивающим действием, малотоксичен.
В настоящее время на фармацевтическом рынке нет препарата, который бы одновременно обеспечивал противозудное и анестезирующее действие. На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что разработка нового комбинированного препарата, содержащего в качестве действующих веществ азеластин и бензокаин, в виде крема для наружного применения является целесообразной и актуальной.
Задача данного изобретения заключается в создании фармацевтической композиции для лечения дерматологических заболеваний, в частности зуда кожи, действующими веществами которой являются азеластина гидрохлорид (снимает зуд кожи) и бензокаин (обладает местным анестезирующим действием).
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция для наружного применения в виде мягкой лекарственной формы, включающая азеластина гидрохлорид и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которая дополнительно содержит бензокаин и корректор pH. Предпочтительно заявляемая композиция включает в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент, гидрофильный компонент и эмульгатор. Новая лекарственная форма для лечения дерматологических заболеваний предпочтительно выполняется в виде крема.
В качестве местного анестезирующего средства включен местный анестетик бензокаин. Неожиданно оказалось, что введение в состав бензокаина позволяет усилить терапевтическую активность за счет расширения спектра действия - местноанестезирующая активность, и одновременно сохранить первоначальную активность за пределами основных (щелочных) значений рН композиции без применения пенетрантов, т.е в нашем случае второй активный ингредиент - бензокаин фактически выступает в качестве пенетранта Азеластина гидрохлорида. Тем самым решается проблема отрицательного влияния на кожный покров из-за основных (щелочных) значений pH, что подтверждается результатами эксперимента, показавшими отсутствие у заявляемой композиции побочных эффектов. Одновременно композиция характеризуется появлением новой - местноанестезирующей активности, при этом заявленная композиция характеризуется стабильностью лекарственной формы в процессе хранения, в том числе отсутствием деструкции действующих ингредиентов. Таким образом, в результате предлагаемого решения достигается расширение спектра действия с одновременным сохранением высокой антигистаминной активности без применения пенетрантов и стабильность в процессе хранения, в частности отсутствует деструкция действующих ингредиентов.
В одном из вариантов изобретения в состав крема может быть включен дибунол (другое название - Бутилгидрокситолуол) один их основных синтетических препаратов группы антиоксидантов, то есть соединений, являющихся ингибиторами свободнорадикальных реакций. Применяют при циститах, поверхностных ожогах, обморожениях 1-2 степени длительно не заживающих трофических и лучевых язвах. Применяют дибунол наружно (5% линимент) при ожогах, обморожениях, язвах. При массивных струпах применение 5% линимета дибунола приводит к ускоренному отторжению струпа и некротических тканей, которое может сопровождаться явлениями влажного некроза, купирующимися при чередовании повязок дибунола с влажно-высыхающими фурацилиновыми повязками. В заявленной композиции он будет оказывать дополнительное фармакологическое действие, т.е. еще больше расширять спектр активности.
В наиболее предпочтительном воплощении предлагаемая фармацевтическая композиция с противозудным действием включает азеластина гидрохлорид, бензокаин, дибунол, гидрофобный компонент, гидрофильный компонент, эмульгатор, и необязательно, консервант при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:
Азеластина гидрохлорид 0,05-0,15
Гидрофобный компонент 10,5-38,0
Гидрофильный компонент 30,01-90,08
В качестве гидрофобной фазы предпочтительно используют диметикон (либо другое силиконовое масло, например циклометикон), и парафин жидкий, парафин твердый, вазелин, вазелиновое масло. Предпочтительное соотношение веществ гидрофобной фазы: