Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему: Модификация ноотропного действия пирацетама фенибутом, бемитилом и сиднокарбом
Оглавление диссертации Ким, Алексей Евгеньевич :: 2004 :: Санкт-Петербург
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Ноотропные препараты: определение, клинико-фармакологические эффекты и особенности применения.
1.2. Признаки ноотропного действия и методы их оценки.
1.3. Особенности фармакодинамического взаимодействия ноотропных препаратов.
1.4. Краткая характеристика исследуемых в работе препаратов.
1.4.2. Психомоторный стимулятор Сиднокарб (Мезокарб).
1.4.3. Актопротектор Бемитил.
2. ОРГАНИЗАЦИЯ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
2.1. Общие принципы организации и проведения исследования.
2.2. Структура и объем исследований.
2.3. Методики исследования.
2.3.1. Методики изучения антигипоксической активности препаратов
2.3.1.1. У лабораторных животных.
2.3.1.2. У здоровых добровольцев.
2.3.2. Методики исследования физической работоспособности.
2.3.2.1. У лабораторных животных.
2.3.3. Методики исследования функционального состояния ЦНС.
2.3.4. Методики исследования функционального состояния сердечно -сосудистой и дыхательной систем.
2.3.5. Методы биохимического исследования.
2.4.Методы статического анализа.
3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
3.1.ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ.
3.1.1. Экспериментальное исследование зависимости "доза-антигипоксический эффект" у лабораторных животных.
3.1.2. Анализ супрааддитивности действия пирацетама и бемитила при совместном применении.
3.1.3. Исследование антигипоксической активности совместного применения пирацетама и бемитила в условиях умеренной гипоксической гипоксии у здоровых добровольцев.
3.2. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НООТРОПНЫХ СРЕДСТВ НА ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ НАВЫКОВ ОПЕРАТОРСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ.
3.2.1. Выявление закономерностей формирования навыков операторской деятельности.
3.2.2. Оценка эффективности применения пирацетама и модификаторов' его ноотропного действия для ускорения формирования навыков операторской деятельности.
3.3. Исследование влияния рецептур с ноотропным действием на показатели операторской деятельности в условиях утомления.
3.4. Исследование влияния совместного применения пирацетама и содержащих его комбинаций с бемитилом, сиднокарбом и фенибутом на физическую работоспособность.
3.4.1. Исследования на лабораторных животных.
3.5. Результаты изучения фармакокинетики препарата "Пирабел".
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Ким, Алексей Евгеньевич, автореферат
Динамика современной демографической ситуации в мире характеризуется так называемым "феноменом постаревшего общества" (Rao М.,1992), для населения которого характерен комплекс состояний или хронических заболеваний, сопровождающихся снижением функциональных возможностей ЦНС. Астенические, астено-депрессивные, астено-ипохондрические, инволюционные состояния, атеросклероз сосудов, диабетическая, гипертоническая, и дисциркуляторная энцефалопатии, хронические интоксикации (в том числе алкоголем), психоорганический синдром, связанный с черепно-мозговыми травмами, острыми нарушениями мозгового кровообращения и многие другие заболевания лиц старшего возраста настоятельно требуют включения в схемы практически пожизненного применения различных лекарственных средств представителей группы ноотропных препаратов, оказывающих нейрометаболическое протекторное и специфическое интеллекту-ально-мнестическое действие (Ковалев Г.В., 1990). Неуклонно расширяется круг людей, для которых показаны к применению препараты этой группы (например, лица с пограничными психическими расстройствами, дети с патологией внутриутробного развития или травмами раннего детского возраста).
Расширение географического ареала профессиональной деятельности человека, связанного с освоением природных ресурсов Крайнего Севера, пустынь, горных районов, акватории, космического пространства неразрывно связано с необходимостью повышения устойчивости человека к неблагоприятным условиям. Профессиональная деятельность в условиях утомления и воздействия на человека неблагоприятных факторов среды обитания (гипо-бария, гипертермия, охлаждение, статокинетические нагрузки) часто сопровождается развитием астенических состояний, существенно снижающих работоспособность и переносимость экстремальных воздействий. Отмечаемые в последние десятилетия снижение нервно - психической устойчивости и адаптационного потенциала лиц молодого возраста, увеличение доли лиц старшего возраста и имеющих хронические заболевания ставят проблему повышения устойчивости астенизированного человека социально значимой.
К числу фармакологических средств, ориентированных на решение этих проблем, относится группа ноотропов и психоэнергизаторов, первые представители которых были разработаны около 30 лет назад. Тем не менее, в литературе и клинической практике до настоящего времени не завершились дискуссии о месте и роли этих препаратов в современной клинической практике и фармакологии здорового человека. Не решены вопросы оптимального выбора препаратов, их дозирования, комбинирования. Не завершена разработка тонкой дифференциации эффектов препаратов, способов количественной и качественной модификации действия основных представителей группы (Вальдман А.В., 1987, Бенысович Б.И., 1990, 1995, Александровский Ю.А., с соавт., 2000, Ковалев Г.В., 1990)
Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой НИР перспективного развития и внедрения новых препаратов ЗАО "Антивирал", в том числе в рамках Договоров о творческом сотрудничестве с НИИ медицинского профиля.
На основе выявления особенностей взаимодействия пирацетама с другими психотропными препаратами обосновать схему рационального комбинирования, выбора и применения ноотропных средств.
1. Исследовать эффекты совместного применения разных доз пирацетама и модификаторов его ноотропного действия (фенибута, сид-нокарба, бемитила) на переносимость лабораторными животными гипобарической гипоксии и предельных физических нагрузок;
2. Исследовать особенности фармакокинетики и взаимодействия препаратов и определить оптимальные дозы и их соотношение в разрабатываемой рецептуре;
3. Оценить влияние разрабатываемых рецептур на физическую работоспособность и функциональное состояние здоровых добровольцев в условиях гипоксии и физических нагрузках;
4. Исследовать особенности влияния пирацетама и модификаторов его ноотропного действия (фенибута, сиднокарба, бемитила) на операторскую деятельность в условиях утомления, а также на скорость формирования навыков зрительно-моторного слежения.
Впервые изучены особенности фармакодинамического взаимодействия пирацетама с бемитилом в условиях гипоксической гипоксии. Показано, что это взаимодействие носит супрааддитивный характер в достаточно узком диапазоне соотношения компонентов в составе комбинированного препарата, и в большей степени определяется дозой бемитила. Увеличение дозы бемитила ведет к замене супрааддитивного взаимодействия на суммационное, а дальнейший рост доли бемитила в составе рецептуры может вести частичному антагонизму между ними. Сбалансированное увеличение доз как пирацетама, так и бемитила ведет к общему усилению ноотропного действия рецептуры.
Установлены информативные показатели, позволяющие с высокой надежностью описывать динамику процесса формирования навыков зрительно-моторного слежения. К ним относятся: время удержания сигнала в заданной области, время работы с постоянными скоростями, время компенсации скоростей движения сигнала, время компенсации ускорений движения сигнала, средняя скорость движения метки по экрану, среднее ускорение при движении метки по экрану.
Выявлена фазность процесса формирования навыков операторской деятельности и показано, что его оптимизация в различные сроки (фазы) тренировочного цикла требует, наряду с базовым ноотропным действием, дополнительного мягкого транквилизирующего (первая фаза), психостимулирующего (вторая фаза) и нейрометаболического (третья фаза) действия.
Показана диссоциация ноотропного действия исследуемых рецептур при операторском утомлении в зависимости от доминирующего компонента деятельности. На скорость переработки информации и перцептивное внимание достоверное позитивное влияние оказывал Пирасид, на оперативную память — Пирафен.
Исследование фармакокинетики Пирабела показало, что при совместном применении пирацетама и бемитила проявляется их фармакокинетиче-ское взаимодействие, выражающееся в достоверном ускорении элиминации бемитила.
Обоснованы оптимальные дозы комбинированного применения пирацетама и бемитила, обеспечивающие их эффективное супрааддитивное взаимодействие на минимальном уровне действующих дозировок.
Разработаны рекомендации по оптимизации фармакологической поддержки процесса формирования навыков операторской деятельности, а также при операторском утомлении.
Обоснована целесообразность разработки фармакологических рецептур на основе базового ноотропного препарата пирацетама и модификаторов его действия (фенибута, сиднокарба, бемитила).
Положения, выносимые на защиту
1. Препараты бемитил, фенибут и сиднокарб при комбинированном применении с пирацетамом, взятые в оптимальном соотношении доз, вызывают количественную и качественную модификацию характерного для него ноотропного действия.
2. Характер фармакодинамического взаимодействия между пирацетамом и бемитилом является дозозависимым. При доле бемитила в диапазоне 16-30% от общей массы рецептуры оно является супрааддитивным. При более низком или более высоком содержании бемитила оно носит суммацион-ный характер, а дальнейшее увеличение дозы бемитила может приводить к частичному антагонизму между препаратами, в том числе, и за счет влияния на биотрансформацию компонентов.
Реализация результатов исследования
Результаты работы реализованы в:
- отчетах по доклиническому изучению препарата "Пирабел", представленных в Фармкомитет МЗ РФ;
- проекте практических рекомендаций для использования комбинированных ноотропных препаратов в спортивной медицине,
- проекте практических рекомендаций для изучения особенностей взаимодействия компонентов в составе комбинаций с ноотропным действием.
По результатам работы внедрено 3 рационализаторских предложения.
Основные результаты диссертации доложены на научном совещании ЗАО "Антивирал" с участием представителей ВУЗов и НИИ медицинского профиля (2002), научно-практических конференциях "Актуальные проблемы психофизиологической коррекции функционального состояния военнослужащих" (2001), "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (1999), Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий (1999), "От Materia Medica к современным медицинским технологиям" (1998), "Человек в авиации и безопасность полетов" (1998), "Актуальные проблемы психофизиологического обеспечения учебно-боевой деятельности личного состава Вооруженных Сил".
Материалы исследования опубликованы в 11 печатных работах.
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Деятельность современного человека осуществляется в условиях возрастания интенсивности и продолжительности действия неблагоприятных физико-химических и информационно-семантических факторов среды. Ускоряющаяся урбанизация, хронические нервно-эмоциональные нагрузки, техногенные аварии и катастрофы, повсеместное загрязнение почвы, воздуха и воды также обуславливают ухудшение условий экологической среды. Выполнение в этих условиях задач профессиональной деятельности, особенно связанных с физическими и нервно-эмоциональными нагрузками, может приводить к предельному напряжению компенсаторно-приспособительных механизмов с развитием обратимых и необратимых явлений дезадаптации. Особенно высок риск развития экстремальных и критических состояний у ликвидаторов последствий аварий и катастроф, участников военных конфликтов, подводников, водолазов, десантников, летного состава, космонавтов.
Бурное развитие психофармакологии, появление новых оригинальных препаратов, улучшающих энергетический и пластический обмен мозга, привели к существенному изменению взглядов на фармакологические средства, оптимизирующие умственную деятельность человека. Первоначально под ними понимались соединения, активирующие ЦНС и обладающие симпато-миметическими свойствами. У ряда новых психостимуляторов нежелательные периферические эффекты удалось редуцировать. В настоящее время группа психостимулирующих средств представлена также препаратами, которые могут избирательно активировать интегративные механизмы мозга, имеющие отношение к обучению, памяти, а также способными активировать энергетический и пластический обмен мозга, оптимизировать эмоциональный статус и уровень возбудимости ЦНС в стрессовых ситуациях.
В литературе (Бобков Ю.Г. с соавт., 1984) предлагается следующая классификация фармакологических средств, оптимизирующих умственную работоспособность:
1. Фармакологические средства, повышающие общий тонус мозга и уровень эмоционального реагирования
- адреномиметики непрямого действия (фенамин, центедрин, сидно-карб, катовит, реактиван, эфедрин и др.);
- ингибиторы фосфодиэстеразы и антагонисты аденозина (кофеин, тео-филлин и другие ксантины);
- стимуляторы ЦНС с общетонизирующим действием (стрихнин, секу-ренин, эхинопсин, китайский лимонник, левзея, родиола розовая и другие адаптогенные препараты);
- антидепрессанты с преобладанием тимолептического и активирующего эффектов (ниаламид);
2. Фармакологические средства, активирующие медиаторные процессы в структурах мозга, имеющих отношение к процессам обучения и памяти:
- антихолинэстеразные препараты (галантамин);
- нейроолигопептиды (фрагменты АКТГ, кортикотропин, меланотонин, лизинвазопрессин и другие);
3. Фармакологические средства, активирующие энергетические и пластические процессы в клетках нервной системы:
- психоэнергизаторы и ноотропные средства (пирацетам, тонибрал, ме-фексамид, ацефен, панклар, пантогам, эуклидан и др.);
- актопротекторы (соли гутимина, бемитил, томерзол, яктон);
- этимизол и его аналоги;
- энергодающие соединения и субстраты (оротовая, фолиевая, янтарная кислоты и их соли, рибоксин, РНК и продукты ее деградации, витамины и кофакторы).
4. Фармакологические средства, оптимизирующие эмоциональный статус и уровень возбудимости мозга в стрессовых ситуациях:
- транквилизаторы и анксиолитики различных групп (седуксен, феназе-пам, ксанакс, пирроксан, фенибут и др.);
- антидепрессанты с преобладанием седативного действия (амитрипти-лин, триптизол, сурмонтил, фторацизин, тразодон, флуоксетин, инсапирон);
В годы Великой Отечественной войны в армиях воюющих стран, применялись психостимуляторы из группы фенилалкиламинов и препараты Кола. Однако попытки экстренной мобилизации психофизиологических функций с их помощью во многом ограничивались побочными действиями фенамина и относительно частой (до 15%) парадоксальной реакцией на препарат. Высказывается предположение (Виноградов В.М., Смирнов А.В., 1994) о целесообразности применения в качестве стимуляторов экстренного действия таких препаратов, как фенатин, сиднокарб, сиднофен, пиридрол, меридил и их аналогов. Однако эти препараты, как и фенамин, обладают узким интервалом стимулирующих доз, превышение которых ведет к стереотипии, снижению физической работоспособности, нарушениям суточного ритма и появлению бессонницы. Даже в обычных стимулирующих дозах прием психостимуляторов способен вызвать психическую дискоординацию, нарушение восприятия пространственно - временных соотношений и увеличение числа ошибок операторской деятельности, особенно в условиях психоэмоционального напряжения (Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., 1982; Васильев П.В. с со-авт., 1971). Кроме того, выявлена способность фенилалкиламинов ускорять обмен веществ, повышать температуру тела, потребление кислорода, резко снижать резистентность организма к воздействию гипоксии и гипоксии и гипертермии. При повторных введениях фенамина и его аналогов в сочетании с интенсивным физическим или операторским трудом может наступать истощение фонда медиаторов в нервных окончаниях с потерей компенсаторно -приспособительных реакций организма, что было показано в результате работ Р.А.Альтшуллера, М.Д. Машковского, Л.Ф. Рощиной, (1976), А .Я. Мехе-довой и С.Н. Лукьяновой (1975).
Благодаря исследованиям И.И.Брехмана (1976) и других авторов в течение последних лет внедрена группа тонизирующих средств растительного и животного происхождения (адаптогены), применение которых в целях длительного и устойчивого повышения работоспособности дает определенный эффект. В литературе имеются данные о том, что эффекты адаптогенов сохраняются на фоне различных повреждающих воздействий, что позволяет применять эти препараты для ликвидации последствий переутомления. Однако эффект адаптогенов развивается постепенно, при длительном их применении.
Решение вопроса фармакологического регулирования эмоциональной сферы может быть связано с использованием препаратов, обладающих транквилизирующим (анксиолитическим) действием. Применение таких препаратов для купирования высших степеней эмоционального напряжения разобрано в работах Александровского Ю.А. (1976) и ряда других авторов, в которых приводятся данные о способности анксиолитиков не только смягчать субъективные и вегетативные компоненты эмоционального стресса в условиях напряженного характера деятельности, но и в значительной мере сохранять работоспособность. В работах Holliday A.R., (1962), Moore L.G. (1973) также отмечено благоприятное влияние анксиолитиков на физиологические реакции и работоспособность человека в условиях стресса. Несмотря на такие обнадеживающие сообщения, практический прием наиболее популярных анксиолитиков - производных бензодиазепина в целях профилактики лицам операторского труда не целесообразен, так как в ряде исследований (Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., 1982; Морозов И.С. с соавт., 1980) по применению этих препаратов у здоровых испытуемых в обычных условиях было установлено, что они, значительно улучшая многие психофизиологические показатели различных сторон деятельности ЦНС, в особенности кратковременную и оперативную память и внимание, ухудшают способность к обучению и тон-кокоординированные скоростные реакции.
Как видно из приведенного кратного анализа литературных данных, возможность применения "классических" психофармакологических средств для коррекции работоспособности операторов в условиях психической напряженности, утомления, воздействия на организм неблагоприятных физических факторов (гипоксии, гипертермии, гиподинамии, статокинетических воздействий) ограничена.
В последние годы созданы новые классы психофармакологических средств (психоэнергизаторы, ноотропы, актопротекторы, антигипоксанты), открывающие возможности фармакологического воздействия в целях предупреждения или снятия утомления и ускорения процессов восстановления после истощающих нагрузок, повышения адаптационных свойств и работоспособности в различных неблагоприятных условиях внешней среды (Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., 1982).
Наиболее широко изучены из них ноотропные препараты, нашедшие достаточно широкое применение как в клинической практике, так и для поддержания высокого уровня работоспособности специалистов различно! о профиля, в том числе лиц, занятых преимущественно умственной и операторской деятельностью.
Заключение диссертационного исследования на тему "Модификация ноотропного действия пирацетама фенибутом, бемитилом и сиднокарбом"
1. Комбинированное применение пирацетама и бемитила у лабораторных животных в широком диапазоне доз сопровождается отчетливым анти-гипоксическим действием. Максимально выраженное антигипоксическое действие было отмечено для комбинации 150 мг/кг пирацетама с 60 или 80 мг/кг бемитила.
2. Для бемитила отмечается выраженная зависимость "Доза - антигипоксический эффект". Эффект разового применения высоких доз бемитила существенно превышает антигипоксический эффект пирацетама. При комби1 нированном применении малых и средних доз пирацетама и бемитила отмечается устойчивое антигипоксическое действие таких комбинаций, существенно (в 3 - 4 раза) превышающее характерный для пирацетама уровень.
3. Для рецептур, содержащих 50 или 100 мг/кг пирацетама и 20-40 мг/кг бемитила, а также 150 мг/кг пирацетама и 40-80 мг/кг бемитила, ведущую роль в антигипоксическом эффекте играет супрааддитивное действие. При использовании рецептур, содержащих 50 мг/кг пирацетама и 60-80 мг/кг бемитила, 100 мг/кг пирацетама и 80 мг/кг бемитила, проявляется суммаци-онное взаимодействие. Для реализации супрааддитивного взаимодействия доля бемитила в составе рецептуры должна находиться в диапазоне 16 - 30%.
4. Выявлена фазность процесса формирования навыков операторской деятельности. Во время первой фазы ведущим принципом работы является учет величины отклонения сигнала, во второй - скорости движения сигнала, в третьей - ускорения. Оптимизация процесса формирования навыков операторской деятельности должна учитывать его фазность: в первую фазу - мягкого транквилизирующего, во вторую фазу - психостимулирующего и ней-рометаболического в третьей фазе действия.
5. Наиболее быстрое наступление действия отмечается у пирафена (пирацетам с фенибутом), которое наиболее отчетливо проявляется на 1-2 день тренировочного цикла. Для пиросида (пирацетам + сиднокарб) улучшение формирования навыков зрительно-моторного слежения проявляется практически на всем протяжении тренировочного цикла, начиная со 2 дня, но достоверно выше оно в период сЗпо6ис9по11 дни. Пирабел способствует более быстрому формированию навыка сложного зрительно-моторного слежения, сокращая на 25-30% количество необходимых для этого тренировок. Эффект пирабела превышает другие исследуемые средства начиная с 6 дня тренировочного цикла.
6. В условиях операторского утомления на скорость переработки информации и перцептивное внимание достоверное позитивное влияние оказывал Пирасид, на оперативную память — Пирафен. Однократный прием препарата Пирабем в условиях операторского утомления был несколько менее эффективным.
7. Пирацетам в дозе 90 мг/кг оказывал умеренное позитивное действие на работоспособность, увеличивая среднее время плавания на 25%. Позитивное влияние бемитила проявлялось в дозе 37.5 мг/кг (увеличение среднего время плавания на 45%). Комбинация пирацетама с сиднокарбом оказывага более выраженный эффект, чем сиднокарб (прирост времени плавания по отношению к контрольной группе составил 31, 40 и 53% соответственно).
8. Рецептура "Пирасид" избыточно активирует эрготропные вегетативные центры мозга (пик на частотах менее 0.01 Гц) и надпочечников (пик 0.06 Гц). Активность постганглионарного звена симпатического отдела вегетативной нервной системы также остается избыточно повышенной (пик 0.11 Гц).
9. При совместном применении пирацетама и бемитила проявляется их фармакокинетическое взаимодействие, выражающееся в достоверном ускорении выведения бемитила в 2 раза.
1. При разработке комбинированных препаратов оптимальное соотношение доз входящих в него компонентов должно определяться по результатам выявления характера их фармакодинамического взаимодействия, который может быть установлен на основании Индекса Супрааддитивности, рассчитываемого по формуле: Хк -У pi,ргА,ргВ
ИС = —-, где Хк - эффект комплекса, £ pi, ргА, ргВ ph ргА, ргВ сумма эфектов плацебо, первого и второго компонента. ИС<-0.1 - взаимодействие антагонистическое; -0.1<ИС<0.1 - взаимодействие аддитивное (суммация); ИС> 0.1 - взаимодействие супрааддитивное (потенцирование).
2. При необходимости усиления нейропротекторного (нейрометаболиче-ского) эффекта пирацетама оптимальным является его комбинирование с бемитилом в соотношении (3-6):20, что соответствует разовой дозе 0.6 пирацетама + 0.25 бемитила. При необходимости усиления активирующего, противоастенического действия пирацетама его необходимо комбинировать с сиднокарбом (0.6 пирацетама + 0.01 сиднокарба). При необходимости усиления стресспротекторного действия (или ослабления возможных гиперактивационных побочных реакций, таких как беспокойство, раздражительность, нарушения сна) пирацетам целесообразно комбинировать с фенибутом (0.6 пирацетама + 0.25 фенибута).
3. При необходимости ускоренного формирования навыков операторской деятельности (освоение или переучивание на новую технику) в 1-2 день тренировочного цикла целесообразно использовать комбинацию пирацетама с фенибутом (0.6 + 0.25). В последующие 3 дня оптимальным будет использование комбинации пирацетама с сиднокарбом (0.6 + 0.01). С 5-6 дня тренировочного цикла оптимальным средством фармакологической поддержки этого процесса является комбинация пирацетама с бемитилом (0.6 + 0.25).
4. Для поддержания высокого уровня профессиональной работоспособности в условиях операторского утомления выбор оптимального средства должен базироваться на ведущем компоненте деятельности. При превалировании значимости скорости переработки информации и перцептивного внимания в качестве препарата выбора может быть рекомендован Пирасид (пирацетам 0.6 + сиднокарб 0.01), при акценте в деятельности на оперативную память - Пирафен (пирацетам 0.6 + фенибут 0.25). В случае близкой значимости всех компонентов операторской деятельности более целесообразным является прием Пирабела (пирацетам 0.6 + бемитил 0.25).