Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему: Лимфогенные методы аналгезии в комплексном лечении хронического болевого синдрома распространенных злокачественных опухолей
Автореферат диссертации по медицине на тему Лимфогенные методы аналгезии в комплексном лечении хронического болевого синдрома распространенных злокачественных опухолей
На правах рукописи
ФРОЛОВА ЕЛЕНА ЛЬВОВНА
Лимфогенные методы аналгезии в комплексном лечении хронического болевого синдрома распространенных злокачественных опухолей
14 00 27 - хирургия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор -академик РАМН профессор Ющук Н.Д.) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации
заслуженный деятель науки РФ, ЯРЕМА
доктор медицинских наук, профессор Иван Васильевич
Заслуженный деятель науки РФ, ВЫРЕНКОВ
доктор медицинских наук, профессор Юрий Евгеньевич
доктор медицинских наук, СЕЛЬЧУК
профессор Владимир Юрьевич
доктор медицинских наук, ШУРКАЛИН
профессор Борис Константинович
Ведущее учреждение. Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М Ф Владимирского
Защита состоится « » июня 2007 г в 14 часов па заседании диссертационного совета Д 208 041 02 при ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава Адрес 127473, г Москва, ул Делегатская, д 20/1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета 125206, г Москва, ул Вучетича, д 10а
Автореферат разослан «_» мая 2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессо
Актуальность проблемы Ежегодно в мире выявляется около 10 млн случаев разных форм злокачественных новообразований, из них ежегодно умирают более 4 млн человек 3,5-4 млн больных, по данным ВОЗ, страдают болями разной интенсивности К 2020 году, по прогнозам, ожидается до 20 млн новых случаев онкологической патологии в год (WHO Expert Committee, 1990)
В нашей стране из 500 000 больных с впервые установленным диагнозом злокачественного образования у 60 - 70% выявляется III -IV стадии опухолевого процесса с выраженным, трудно купирующимся лекарственными средствами, хроническим болевым синдромом
Лечение хронического болевого синдрома у больных распространенными злокачественными новообразованиями является одной из актуальных проблем современной медицины Она рассматривается экспертами ВОЗ как один из основных компонентов системы паллиативной помощи онкологическим больным
По данным отечественных и зарубежных авторов около 50-90% пациентов со злокачественным опухолями испытывают боль от умеренной до сильной, которая адекватно купируется только у 20-50% пациентов (Алиев МА, 1989, Гершанович MJI, 1986, Ventafridda, 1993, Bonica, 1985, Cancer Pain Relief- WHO, 1986, Greenwald, 1987, Shug, 1990, Sun, 1993)
В Москве 15% онкологических больных (около 16 тысяч человек) испытывают хроническую боль, требующую применения наркотических анальгетиков (Осипова Н А., 1997)
Анализ частоты развития хронического болевого синдрома в зависимости от локализации опухоли показал, что наиболее часто боль имеет место при раке желудка (20,2%), легкого (15,9%), толстой кишки (12,5%) молочной железы (10,8%), половых органов (6,6%) (Осипова Н А , 1997) При злокачественных опухолях костей боль развивается в 85% случаев, при злокачественных новообразованиях органов мочеполовой системы - у 70-75 % больных (Гершанович М Л , 1986)
Весьма актуальным является поиск способов лечения хронического болевого синдрома, дополняющих системную фармакотерапию, т к курация больных IV клинической группы сводится, в большинстве случаев, к назначению ненаркотических и наркотических анальгетиков Применение наркотических
анальгетиков не влияет на причину болевого синдрома, а также сопровождается развитием целого ряда побочных эффектов, сокращающих продолжительность жизни больных (Осипова Н.А , 1997)
Из данных ряда исследований (Новиков Г.А., 1995, Сельчук В.Ю , 2002, Самохин А Я , 2005) известно, что 25% больных умирают без адекватной помощи
Проблема обезболивания у больных с распространенными формами злокачественных новообразований является важнейшей для здравоохранения (WHO, 1996), поскольку облегчение страданий неизлечимо больного пациента - одна из главных задач клинической медицины
Около 65% онкологических больных с прогрессирующими злокачественными новообразованиями, несмотря на терапию сильнодействующими анальгетиками, продолжают испытывать боль различной степени интенсивности; 10% таких пациентов нуждаются в проведении дополнительных инвазивных методов обезболивания (эпидуральная анестезия и электронейростимуляция, регионарные блокады, химическая или физическая денервация и другие)
"Хроническая боль разрушает психически, психологически и социально" (Стернбах JI, 1974) Если боль имеет тенденцию к персистенции, ее развитие должно зависеть от различных психологических и сопутствующих причин, условий, способных привести к постоянному патологическому раздражителю
Последние недели и месяцы жизни больные с IV стадией проводят в состоянии крайнего дискомфорта, поэтому при наличии минимально благоприятного прогноза необходимо обеспечивать этой категории больных максимально удовлетворительные условия жизни Этические аспекты проблемы помощи этим больным направлены на улучшение качества жизни. Облегчение страданий этих пациентов и явилось целью нашей работы
Изыскание новых подходов к лечению хронического болевого синдрома у больных с распространенными злокачественными опухолями и оценка эффективности лимфогенных методов аналгезии в комплексном лечении этой группы больных
1. Обосновать целесообразность проведения эндолимфатической и лимфотропной лекарственной аналгезии у больных с некупирующимся традиционными методами хроническим болевым синдромом при распространенных злокачественных новообразованиях
2. Определить показания к проведению эндолимфатической (прямой и ретроградной) и лимфотропной лекарственной аналгезии у онкологических больных с некупирующимся хроническим болевым синдромом при проведении химио-лучевой терапии на первом этапе
3 Выработать наиболее оптимальную лечебную тактику при ведении больных распространенными злокачественными новообразованиями с имеющимся хроническим болевым синдромом
4 Оценить эффективность эндолимфатической и лимфотропной лекарственной аналгезии в сочетании с другими методами лечения у больных с распространенными злокачественными новообразованиями при наличии хронического болевою синдрома, некупируюгцегося традиционными методами терапии
Обоснована и применена в клинической практике методика эндолимфатической и лимфотропной аналгезии для купирования хронического болевого синдрома у больных распространенными злокачественными новообразованиями различных органов
Изучены особенности течения распространенных злокачественных новообразований при использовании эндолимфатической и лимфотропной аналгезии в комплексном лечении данной патологии сопровождающейся хроническим болевым синдромом
Установлена целесообразность проведения эндолимфатической и лимфотропной лекарственной аналгезии у больных с хроническим болевым синдромом при распространенных злокачественных новообразованиях, которая обусловлена активацией антиноцицептивной системы, усиливающей нисходящие тормозные влияния на ноцицептивную систему через стимуляцию структур ствола мозга, а также пролонгированным действием за счет
накопления препаратов при этих методах введения в лимфе, перилимфе нервных волокон и спинномозговой жидкости
Выявлены преимущества эндолимфатического и димфотропного введения анальгетиков, позволяющие уменьшить дозу и снизить частоту введения аналитических препаратов пролонгировать эффект обезболивания и улучшить качество жизни онкологических больных до достижения обезболивающего эффекта от проводимой лучевой терапии
Обоснованы показания и схемы эндолимфатического и лимфотропного введения аналгетиков в комплексном лечении хронического болевого синдрома у больных распространенным злокачественными новообразованиями
Проведен сравнительный анализ применяющихся в клинике методов лечения распространенных злокачественных опухолей, по данным которого выявлены причины неудовлетворительных результатов лечения хронического болевого синдрома
Разработанные в диссертации программы-алгоритмы действий позволяют определить наиболее рациональную тактику ведения больных с данной патологией Правильный выбор лечебной тактики и индивидуализация применения предложенных схем с учетом особенностей каждого случая дают возможность значительно улучшить результаты лечения этих больных.
Результаты собственных исследований дали нам возможность объективно оценить клиническую эффективность методов воздействия на хроническую боль при распространенных злокачественных новообразованиях. Дифференцированный и комплексный подход к лечению больных позволил улучшить его непосредственные результаты уменьшить количество и частоту введения обезболивающих препаратов. С целью обезболивания при метастазах в легких показана ретроградная эндолимфатическая терапия путем катетеризации грудного лимфатического протока, при метастазах в брюшную полость - лимфотропная терапия, при метастазах в кости - антеградная эндолимфатическая аналгезия посредством введения 50-100 мг кетонала на 100 мл физиологического раствора 1 раз в сутки
Предложенный комплекс лечебных мероприятий при оказании помощи больным с распространенными злокачественными
заболеваниями достаточно прост, экономичен, дает хорошие результаты лечения и может быть рекомендован к широкому использованию в онкологии и хирургии
Основные положения, выносимые на защиту
1 Применяемые традиционные методы для лечения хронического болевого синдрома при распространенных злокачественных опухолях недостаточно эффективны или дорогостоящи
2 Основные обезболивающие препараты при традиционном введении даже на фоне химио - лучевой терапии не всегда приводят к быстрому положительному результату
3. Использование в комплексном лечении хронического болевого синдрома при распространенных злокачественных опухолях эндолимфатической и лимфотропной аналгезии позволяет сократить частоту введения и дозы обезболивающих препаратов, пролонгировать эффект обезболивания и улучшить качество жизни онкологических больных до достижения обезболивающего эффекта от проводимой лучевой терапии
Внедрение результатов работы в практику
Полученные в результате проведенной работы данные нашли широкое применение в хирургических и онкологических отделениях Городских клинических больниц № 33 и № 40 г Москвы и Клинической больницы Центросоюза Российской Федерации
Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведения практических занятий для студентов 4-6 курсов на кафедре госпитальной хирургии лечебного факультета.
Результаты исследования и основные положения диссертации доложены на
1. Научно-практической конференции 1-го Российского научного форума «Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия», Москва, 2000 г
2 Научно-практической конференции «Вопросы частной хирургии и маммологии», Москва, 2002 г
3 Научно-практической конференции « Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии», Обнинск 2-3 апреля 2002 года
4 Научно-практической конференции V конгресса с международным участием, апрель 2003 года, Средиземноморье 11 13 37
5 Научно-практической конференции «Материалы 4-го Российского научного форума Радиология 2003», Москва 15-18 апреля, 2003
6 VI Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Москва, 2004
7 IV Научно-практическая конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» Сборник тезисов 28-29 сентября, 2004, Москва
8 Третьей Московской Ассамблеи "ЗДОРОВЬЕ СТОЛИЦЫ" Доклад на научно-практической конференции для врачей-онкологов "Современные возможности диагностики и лечения злокачественных образований" 17 декабря 2004 года
9 I Конференции с международным участием "Проблемы боли и обезболивание в клинической медицине" 3-7 декабря 2004 года, Египет
10. VII конгресса с международным участием 23-29 апреля 2005 года "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении"
11 Научной конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» Москва, 2005
12 II конференции с международным участием «Проблемы боли и обезболивания в клинической медицине», Египет, Хургада 610 декабря 2005г года
13 Научно-практической конференции для врачей-онкологов "Современные аспекты в диагностике и лечении злокачественных опухолей" 15 декабря 2005 года
14 Клиническая медицина Центросоюза (к 175-летию со дня основания) Материалы научно-практической конференции кафедры госпитальной хирургии МГСУ, Москва, май 2006 года
15 VIII Конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении»
16 «Рентгенотопометрическая подготовка больных к облучению на аппарате «Simulex HP» голландской фирмы «Нуклетрон» «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» Материалы научной конференции 20-21 сентября, 2006 года
17 Научно-практической конференции кафедр госпитальной хирургии лечебного факультета, оперативной хирургии и топографической анатомии, медицины катастроф, анестезиологии и реаниматологии Московского государственного медико-стоматологического университета, Москва, 16 сентября, 2006
Публикации по материалам диссертации
Опубликованы 43 научные работы по материалам, представляемой к защите диссертации, из них - 4 публикации в журналах, рекомендуемых ВАК РФ
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 110 отечественных и 143 иностранных работы Текст диссертации изложен на 230 страницах машинописи, иллюстрирован 12 таблицами, 5 диаграммами и 25 рисунками
Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии МГМСУ (зав кафедрой - член-корр РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ярема Иван Васильевич) на базе городских клинических больниц №33 и № 40 и клинической больницы Центросоюза РФ.
Морфологическое исследование тканей паховых, тазовых и парааортальных лимфатических узлов экспериментальных животных были произведены Шишло В К на светоопгическом и электронном уровне в лаборатории оперативной хирургии и клинической лимфологии Российской медицинской академии последипломного образования
В работе проведен анализ качества жизни и эффективность лечения хронического болевого синдрома у 180 пациентов со следующими заболеваниями распространенный рак шейки матки и эндометрия, вульвы, влагалища, мочевого пузыря, предстательной железы, прямой кишки, молочной железы и ряда других локализаций. Больные находились на лечении в онкологических отделениях ГКБ № 40 и № 33 им. проф А А Остроумова г Москвы и клинической больницы Центросоюза РФ Исследования проводились в период с 2001 по 2007 годы
Больные, которым произведено комплексное лечение злокачественных опухолей, разделены на 2 группы:
1 - ОСНОВНАЯ - в эту группу вошли 60 онкологических больных, которым с целью купирования хронического болевого синдрома проводились лимфогенные методы лекарственной терапии;
2 - ГРУППА СРАВНЕНИЯ - эту группу составили 120 больных распространенными формами злокачественных опухолей с хроническим болевым синдромом, которые подверглись различным общеприня тым методам обезболивания.
Всем обследуемым больным проводились общсклинические, лабораторные, лучевые, инструментальные и морфологические методы исследования. Больные были распределены на группы по половому и возрастному признаку.
до 30 31-40 41-50 51-60 более лет 60 лет
Диаграмма I Рас пред ел ение по полу и возрасту
Основная масса больных была в возрасте от 50 до 70 лет - 125 человек (69%). Средний возраст больных составил 58±1,15 года.
Все больные имели Щ-1У стадию злокачественного процесса с хроническим болевым синдромом.
Хронический болевой синдром был обусловлен метастазами в кости (87 человек - 48,3%), легкие и лимфатические узлы (регионарные и отдаленные) (у 31 больного - 17,2%) и местным распространением процесса (62 больных - 34,4%),
Группа сравнения составляла 120 пациентов. У 58 из них хронический болевой синдром был обусловлен метастазами в кости, у 4 [ больного - местным распространением процесса и у 21 пациента - метастазами в регионарные и отдаленные лимфатические узлы.
Болевой синдром был купирован аналгезирующими препаратами на фоне лучевой терапии
У пациентов основной группы хроническая боль была вызвана теми же причинами (29 человек с метастазами в кости, 21 с местно-распространенным процессом и 10 с метастазами в регионарные и отдаленные лимфатические узлы) Этой группе больных, учитывая наличие противопоказаний и/или осложнений от применения общепринятых методов обезболивания, а также неэффективность последних, побудило нас применить лимфогенные методы обезболивания в комплексном лечении хронического болевого синдрома в период проведения лучевой терапии
Примерно половина обследуемых больных страдали от одного или нескольких сопутствующих хронических заболеваний, которые выявлялись анамнестически или в процессе обследования пациентов Большинство сопутствующей патологии находилось в стадии компенсации, что позволяло выполнять оперативные вмешательства в комплексе с лучевым и химиотерапевтическим лечением
Анализ 87 случаев метастазов в кости показал, что 47 наблюдений (54,1%) из них приходится на злокачественные опухоли молочной железы, 12 (13,8%) - на рак шейки матки, 11 (12,7%) - рак тела матки, 10 человек (11,6%) - рак предстательной железы, 5 (5,7%) - рак яичников и в 2 случаях (2,1%) метастазы без первично выявленного очага
Наиболее частой локализацией метастазов являются позвоночник (до 70%), кости таза (40%) и нижних конечностей, в частности область тазобедренного сустава (до 25% больных) Патологические переломы, требующие хирургического лечения, были выявлены у 2 (9%) больных с метастазами в кости
Метастазы в регионарные и отдаленные лимфатические узлы были следствием рака шейки матки у 9 больных, рака вульвы у 7 больных, рака молочной железы у 13 больных и рака тела матки у 2 пациентов
Лечение хронического болевого синдрома при распространенных злокачественных опухолях является комплексным и включает в себя хирургический метод, химио-лучевую терапию (рис 1), гормональное лечение, а также применение обезболивающих препаратов, согласно аналгетической лестнице ВОЗ
Рис. 1. Аппарат для лучевой терапии РОКУС АМ
Общепринятые схемы лечения хронического болевого синдрома помимо применения обезболивающих препаратов можно было бы
представить в следующем виде (таблица 1).
Общепринятые схемы лечения хронического болевого синдрома_
Метастазы в кости (68 человек) Полихимиотерапия, лучевая терапия, двусторонняя орхэктомия, овариоэктомия, факмакоаналегезия
Местно- ра спростра н е нн ый процесс (29 человека) Лучевая терапия, пол и химиотерапия, фармакоаналгечия
Метастазы в регионарные и отделенные лимфоузлы (23 человек) Полихимиотерапия, лучевая терапия, гормонотерапия (тамоксифеном). факмакоаналегезия
Овариэктомия выполнена 16 больным, двусторонняя орхэктомия -4 больным (с метастазами в кости), 2 пациентам в связи с патологическими переломами выполнен остсосинтез.
Лучевая терапия заключалась в облучении патологического очага разовой очаговой дозой от 2 до 8 Гр до суммарной очаговой доза 20-30 Гр в течение 1,5-3 недель,
С обезболивающей целью проводилась полихимиотерапия по различным схемам. Гормональная терапия применялась при лечении рака молочной железь! и предстательной железы. Недостатками этого метода является длительность применения, высокая стоимость препаратов.
Лечение больных в группе сравнения представлено в таблице 2.
Методы купирования болевого синдрома и дозы препаратов в группе
Метод лечения Доза и кратность введения препаратов Количество больных
НПВС + Антидепрессанты в/м диклофенак 3,0 х 1-2 раза в сутки + амитриптилин 1 т х 3 раза в сут 42 (35%)
Трамал, трамадол, плазадол (слабые опиоиды) в/м по 2,0 х 3 раза/сутки + амитриптилин 1т х 3 раза /сут 8 (6,7%)
Опиоиды Промедол, просидол (п/к, per os), омиопон, морфин (в/м), mst-continius (per os), дюрогезик пластырь в терапевтических дозировках 28 (23,3%)
Химиотерапия Химио-гормонотерапия по схеме в/в 8 (6,7%)
Химиотерапия + диклофенак 3,0 х 1 раз/сут в/м и амитриптилин 1т х 2 раза/сут + ТДС 4 (3,3%)
Лучевая терапия СОД 20-30 Грей + диклофенак 3,0 х 1 раз/ сут в/м и амитриптилин 1т х 2 раза /сут 20 (16,7%)
Лучевая терапия СОД 20-30 Грей (по 2 Грей за сеанс) + наркотические аналгетики по схеме 10 (8,3%)
Для изучения возможности и эффективности метода лимфогенной аналгезии в клинике мы применили следующие 3 метода введения препаратов в лимфу 1) ретроградный через дренированный наружу грудной лимфатический проток, 2) антеградный через катетеризированный периферический коллекторный лимфатический сосуд, а также 3) лимфотропный метод введения медикаментозных средств
Ретроградная эндолимфатическая аналгезия
Для определения фармакокинетики кетонала и для осуществления эндолимфатической аналгезии в период химио-лучевой терапии у 8 больных распространенными злокачественными новообразованиями с метастазами опухоли в легкие производилось дренирование терминального отдела грудного лимфатического протока (профессор И В Ярема и профессор Б М Уртаев) Использовался поперечно-продольный надключичный доступ, обеспечивающий минимальную травматизацию тканей и возможность выделения терминального участка до 4,0 см Мы пользовались методикой, подробно описанной в монографиях Р Т
Панченкова и соавт. [«Лимфосорбция», 1982 г; «Эндолимфатичсская антибиот и ко -терап и я », 1984; «Лимфоетимуляция», 1986] и других работах, исходящих с кафедры госпитальной хирургии лечебного факультета МГМСУ.
Использование комбинированного поперечно-продольного надключичного доступа обеспечивает минимальную травматизацию тканей и возможность выделения из терминального участка грудного лимфатического протока длиной до 4,0 см. Обычно катетеризировали восходящую часть дуги протока, что исключает перегиб и присасывание стенки протока к катетеру и обеспечивает надежное функционирование дренажа в течение необходимого срока (рис. 2).
Рис, 2. Выделенный грудной лимфатический проток. В клинике этот метод применен у 8 больных для ретроградного введения аналгетиков в лимфу с целью обезболивания, во время которого изучалась и фармакокинетика эндол им фатически введенных анальгетиков.
Антеградная эндолимфатическая аналгезия Применялась для однократного эндолимфатического введения анальгетиков и для проведения многократной, длительной аналгезии в комплексном лечении больных с хроническим болевым синдромом. Для этой цели была использована (ассистент Ткачев П.В.) методика катетеризации коллекторных лимфатических сосудов с применением микрохирургической техники при метастазах опухолей в кости (17 больных).
Под местной анестезией раствором новокаина (0,5% 3,0 мл) производим поперечный разрез кожи тыла стопы на 1,0-2,0 см выше головок I-2 плюсневых костей дайной 1,5-2,0 см (рис. 3),
Рис. 3. Выделение периферического лимфатического сосуда
Под микроскопом при десяти- или шестнадцатикратном увеличении или без него, отыскиваем периферический коллекторный лимфатический сосуд, который окрашивается синькой Эванса в синий цвет, Последний выделяем из окружающей жировой клетчатки, под него подводим две лигатуры, которые одновременно используем и как держалки, Лимфатический сосуд надсекаем. Отмечается каплевидное отделение прозрачной лимфы. В просвет сосуда вводим полиэтиленовый катетер (в антеградном направлении) калибром 0,3-0,5 мм на глубину 3,0 см, который фиксируем к сосуду двумя лигатурами; проверяем герметичность путем введения раствора новокаина в катетер и ушиваем кожный разрез. Катетер дополнительно фиксируем к коже полоской лейкопластыря.
Иногда эта операция проводилась на верхней конечности. При этом больные укладывались на спину. Операционное поле (тыльная поверхность нижней трети предплечья) обрабатывается дезинфицирующим раствором. На тыльной поверхности нижней трети предплечья, ближе к лучезапястному суставу, на том уровне где носятся часы проводится под местной анестезией 0,5% раствором новокаина (2-4 мл) поперечный разрез длиной до 3 см. Тупым способом в подкожно-жировой клетчатке выделяется лимфатический
«WWW, МОД НгСГС»: ПОДВОДИТСЯ ДВС. ЛИГашурЫ, «штаршс ОДРОВрв МСЖЯОI
используются и как держалки.
Эндажмфат1Ркхжос введение: тровддюи: coi скоростью I01 мл/fei с: интервалом между в л швами я м и; 241 часа, »саг о1 да: ¿зу рс: до 12-3 ннЗДржй i
МЬрфолшгегчсскос исследование тканей: паховых,. тишнвыю hi гаяраасфталвник. лимфатическим узлов1 акспед имешште ныио жившишх; были произведены Шншло BIM. ш- светотитическом и электронном уровне в лабЬршгории:с1псратившн!Х1нрургим и клинической ¡лимфологи и Российский мед и щи некой академии; послсдшшомного: образования. Использовали! традиционную' окраску шиатокешшннэогвном) ш совригивниме методы изучения тканей: сканирующую электргащую1 микроскопию »ативнык. препарат» (ЮЭ№ШП[): -Полученные гмстсх-валичесЕиечфшарагм а на.тдаиро вали в светишсм1 ми крое кода МЕИ-IIS и i сканирующем электронном, мшросшшс Шасн-5ВД:
Методика лнмфотропного введения (рис. 4| выполнилась нами самостоятельно: и заключилась в слиодшдом!: на: границе нижний' и: средней1 трети; тшени: больному подкожно вводили1 раствор: лидазы^дше 32 ЕД Д^Н'раиведсния иепачшшади C^2S'%jpaicrmEiip н«окапна' ^расчета i ЗН( (ш иа. иншдацишо.: Черсз:3^4мик, не вытшая иглы,, вйадили 5Й-Ш)! иг хетонала, рожденного > мз OJ25% раствора новокаина. Иногда: вместо: лидааы применили трипсин инш: хинюшришюин ш; 5; г1 :нй инъфшию, Лимфотршнуго1 аналгезищ) проводил № у. 315 болыаыгч распространенным! рашм1 ежедневно! Курс, лечения:состоил;ш 5-71 шягьешкй.
Рис. Л. Лимфотропшя терапш кеташтом
Из побочных явлений следует отметить болезненность и красноту в месте введения препаратов, которые продолжались от 2 до 6 ч Эти явления исчезали после наложения полуспиртового компресса на область соответствующей икроножной мышцы
В клинике для эндолимфатической аналгезии хронического болевого синдрома использовался 1 мл раствора кетонала (100 мг)
От использования других препаратов из группы ненаркотических анальгетиков, в частности, раствора анальгина, мы отказались в связи с возникновением частых осложнений при его введении -возникновением лимфангитов - и в связи с его меньшей анальгетической эффективностью по сравнению с кетоналом
Эндолимфатическое введение наркотических анальгетиков -промедола, омнопона и фентанила (0,1-0,2 мг) - использовалось нами для купирования хронического болевого синдрома.
Методы лечения больных основной группы представлены в таблице 3
Методы купирования болевого синдрома и дозы препаратов у больных
Метод лечения Доза и кратность введения препаратов Число больных
Ретроградная эндолимфатическая аналгезия + лучевая терапия э/л 1 мл раствора кетонала х 1 раз в сутки + омнопон 1,0 х 1 раз/су гки + коаксил 1 т х 3 раза /сут 8 (13,3%)
Прямая эндолимфатическая аналгезия+ лучевая терапия э/л 1 мл раствора кетонала х 2 раза/сутки + коаксил 1т х 3 раза /сут 17(28,3)
Лимфотропная аналгезия+ лучевая терапия п/к морфин, омнопон, промедол по 0,1-0,2 мг х 2 раза в сутки + коаксил 1т х 3 раза /сут 35 (58,3%)
Определение фармакокинетикн анальгетичесхих препаратов при их эидолнмфатичсском введении осуществлялось в центральной лимфе, крови, моче и спинномозговой жидкости
Исследования проведены на экспериментальных животных (беспородных собаках-самцах) зрелого возраста с массой тела от 3,0 до 12,0 кг (25 собак) Обезболивание в процессе эксперимента осуществлялось эндоплевральным введением тиопентала натрия Эвтаназия животных после эксперимента производилась передозировкой наркотического вещества Забор исследуемых сред осуществляли на 15 и 45 минутах и через 1, 3, 6, 12 и 24 часа с момента инъекции лекарственных веществ,
В качестве анальгетика использовали 1 ампулу раствора кетонала в дозе 100 мг
Концентрация кетонала в крови сохранялась и через 24 часа после введения (эндолимфатическом) 0,098±0,0019 мг%, а при внутримышечном - не определялась
Выведение кетонала с мочой тоже существенно отличалось в зависимости от метода введения Так, при эндолимфатическом введении, уже через 15 минут обнаруживался кетонал в моче в концентрации 0,098±0,002 мг% и достигал максимума через 30 минут (19,83±0,28 мг%) На этом уровне концентрация поддерживалась в течение первых трех часов, а затем постепенно снижалась и через 24 часа составляла 0,20±0 008 мг%
При внутримышечном введении кетонал начинает определяться в моче через 30 минут (0,01±0,001 мг%), через час концентрация его выравнивается с той, что и при эндолимфатическом введении Затем постепенно снижается и через 24 часа в моче обнаруживается в количестве в 2 раза меньшем, чем при эндолимфатическом введении (0,001 ±0,001 мг%)
По всей вероятности, кетонал при внутримышечном введении метаболизируется, в основном, печенью, выводится почками и менее 1% - с калом
Особый интерес представляют полученные данные о содержании кетонала в спинномозговой жидкости.
При внутримышечном введении концентрация кетонала в 1,88 раза меньше, чем при эндолимфатическом введении Через 12 часов обнаруживаются лишь его следы (0,005±0,0002 мг%), а через 24 часа - не обнаруживается совсем При эндолимфатическом введении уже на 15 минуте выявляется 2,1±0,01 мг%, через 30 минут уровень препарата возрастает до - 4,9±0,07 мг% Такая же концентрация выявлена и через час Начиная с третьего часа, отмечается снижение уровня препарата до 0,5±0,03 мг% (через 6 часов) В конце суток
(через 24 часа) обнаруживается около 0,002 мг% анальгетика в спинномозговой жидкости
Таким образом, проникновение препарата в спинномозговую жидкость значительно выше при эндолимфатическом введении в сравнении с внутримышечным и более пролонгировано
Вместе с гем, при осуществлении забора материала было отмечено, что отток лимфы из грудного протока у собак основной группы значительно больше, чем у контрольной. Скорость отделения лимфы в первые минуты дренажа и после введения препарата повышалась, причем повышение в основной группе было более выраженным и достигало максимальных величин на 40-50 минутах (150 и 200% от исходного) В дальнейшем лимфоотток снижался, оставаясь все же в основной группе выше исходного На 90 минуте у собак контрольной группы тоже отмечалась тенденция к снижению, однако, в это время он был выше исходного на 43,7% К 24 часам выделение лимфы из грудного протока у собак контрольной группы составило 0,14 мл/мин (43,75% от исходного), а в основной - 0,26 мл/мин (81,25%) Следовательно, введение 5% раствора кетонала в периферический коллекторный лимфатический сосуд оказывает лимфогенное лимфостимулирующее действие на лимфатическую систему в целом
Наиболее часто хронический болевой синдром возникает при метастазах рака желудка (20,2%), легкого (15,9%), прямой кишки (12,5%), молочной железы (10,8%), раке шейки матки и эндометрия (6,6%), вульвы, влагалища, мочевого пузыря и предстательной железы (70%), в кости, легкие и лимфатические узлы. Причиной болей, как правило, являлось локальное демиелизирование нервных волокон, которое становилось источником эктопической импульсации и местом эфаптической (контактной) передачи возбуждения между нервными волокнами без участия медиаторов, что приводило к неудовлетворительным результатам лечения таких больных за счет дефицита антиноцицептивных механизмов
Обезболивание у всех больных группы сравнения осуществляли путем введения препаратов группы опия (промедол, омнопон), трамала, амитриптилина, чередуя их с введением ненаркотических анальгетиков (неспецифические
противовоспалительные препараты) Инъекции повторяли через каждые 4-6 часов У больных в удовлетворительном состоянии, с распространенными злокачественными опухолями на фоне
проведения лучевой терапии необходимо использование обезболивающих препаратов При выраженном болевом синдроме, некупирующимся неспецифическими противовоспалительными препаратами, непереносимости данной группы лекарственных средств, для уменьшения дозировки наркотических анальгетиков показано применение лимфогенных методов аналгезии
Эффективность стандартных методов купирования хронического болевого __синдрома, п-120__
Метод Хронический болевой синдром
Купирован I Купирован полностью 1 частично Не купирован
НПВС + Антидепрессанты 10 20 12
Трамал, трамадол, плазадол (слабые опиоиды) 11 15 2
Химиотерапия 4 7 1
Лучевая терапия 14 14 2
Таким образом, из 120 больных группы сравнения, удалось купировать болевой синдром ненаркотическими анальгетиками в сочетании с антидепрессантами у 10 человек, наркотическими анальгетиками - у 17 Применение лучевой терапии позволило устранить болевой синдром у 14 из 30 человек (16 человек получали дополнительное обезболивание диклофенак 3,0 х 1 раз/сутки в/м и др ), на фоне химиотерапии болевой синдром купирован у 4 больных и у 7 - в сочетании с другими методами лечения Применение повышенных доз препаратов или увеличение частоты их введения приводило к развитию различных побочных эффектов в этой группе больных, что препятствовало продолжению лечения К тому же у части больных, страдающих бронхиальной астмой, язвенной болезнью и другими заболеваниями (23 человека), имелись противопоказания к назначению применяемых препаратов
Кроме того, стоимость некоторых препаратов достаточно высока (табл 5) Зарегистрированные предельные отпускные цены производителя Janssen (18 издание Госреестра цен от 19 01 2005, с учетом 2-го дополнения по 01 04.2006)
Стоимость некоторых аналгетических препаратов_
Наименование препарата, упаковка, фасовка Цена в рублях
ДЮРОГЕЗИК, трансдерм терапевт система 50мкг/час №5 3 251,54
ДЮРОГЕЗИК, трансдерм терапевт система 75мкг/час №5 3 901,79
ДЮРОГЕЗИК, трансдерм терапевт система 100мкг/час №5 5 202,29
ДЮРОГЕЗИК, трансдерм терапевт система №5 2 167,50
Этим больным, учитывая сопутствующие заболевания и осложнения от общепринятого лечения, а также неэффективность ранее проведенных методов аналгезии, было решено применить лимфогенные методы обезболивания Они составили основную группу (60 больных)
Для борьбы с болевым синдромом и для устранения неблагоприятных реакций, вызываемых дюрогезиком (снижение ОЦК и ЦВД, повышение периферического сопротивления, замедление капиллярного кровотока, неадекватная легочная вентиляция, нарушение моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта), нами применялось эндолимфатическое введение кетонала Общеизвестно, что кетонал наряду с аналгетическим эффектом обладает, что немаловажно, и противовоспалительным действием
При эндолимфатическом введении 1 ампулы кетонала (100 мг), разведенного в 100 мл физиологического раствора, обезболивающий эффект проявлялся через 10-15 минут и сохранялся в течение 24-48 часов, максимально - до 72 часов
Обезболивающий эффект позволял больным осуществлять адекватную вентиляцию легких, откашливать мокроту, обеспечивал улучшение качества жизни, давал возможность подготовить больных и проводить им в этот период лучевую терапию
Эффективность эндолимфатического обезболивания оценивалась нами по шкале вербальных оценок (ШВО) Условно выделено три степени полное купирование болевого синдрома, частичное и отсутствие эффекта
Эффективность лимфогенных методов купирования хронического __болевого синдрома, п-60_
Метод Хронический болевой синдром
Купирован полностью Купирован частично Не купирован
Ретроградная эндолимфатическая аналгезия 6 2 -
Прямая эндолимфатическая аналгезия 16 1 -
Лимфотропная аналгезия 28 7 -
Из таблицы следует, что лимфогенные методы аналгезии более эффективны по сравнению с традиционными, позволяют снизить дозу аналгетика в 4-6 раз и кратность введения лекарственных средств - в 2-4 раза
Производился нами мониторинг объективных показателей состояния больных (табл 7, 8) Из результатов наблюдения за величиной артериального давления и пульса у больных основной и группы сравнения следует, что в группе сравнения через сутки после лимфогенной аналгезии кетоналом систолическое давление достоверно снизилось, тогда как диастолическое практически оставалось на уровне исходного Через 48 часов систолическое давление оставалось таким же, а диастолическое упало до 79,0±1,2 мм рт ст Через 72 часа систолическое и диастолическое давление возросло по сравнению с предыдущим, но оставалось ниже исходного Такая динамика артериального давления указывает на то, что у больных группы сравнения через 24 часа после лучевой терапии ухудшается сократительная способность миокарда на фоне высокого периферического сопротивления (пульсовое давление по сравнению с исходным снижается вдвое), обусловливая реализацию компенсаторного механизма в виде выраженной тахикардии Снижение периферического сопротивления к 48 часам улучшает пульсовое давление, которое все же не восстанавливается до исходного и к 72 часам.
Показатели артериального давления и пульса у больных группы __сравнения__
Показатели гемодинамики Артериальное давление (мм рт ст) Пульс(ударов в мин)
исходные данные 127,0±2,4 84,0±2,7 90,0±1,8
Через 24 часа 100,0±1,5 80,0±1,2 130,0±1,8
Через 48 часов 99,0±1,5 79,0± 1,2 115,0±3,0
Через 72 часа 111,0±2,4 78,0±2,0 105,0±1,9
Показатели а1 г Таблица ттериального давления и пульса у больных основной пуппы (эндолимфатическая аналгезия)
Показатели гемодинамики Артериальное давление (мм рт ст ) Пульс(ударов в мин)
исходные данные 121,0±2,5 87,0±1,6 95,0±1,76
Через 24 часа 119,0±1,47 82,0±1,1 93,0+0,7
Через 48 часов 123,0±0,7 83,0±1,2 87,0±0,7
Через 72 часа 125,0±1,5 85,0±1,3 84,0±0,6
Представленные данные свидетельствуют о развитии у больных с хроническим болевым синдромом нарушения гемодинамики У больных основной группы (лимфогенная аналгезия) не только практически отсутствовала отрицательная динамика изучаемых показателей, но и не отмечалось значительных колебаний величин диастолического давления и частоты пульса
У 15 больных основной группы отмечены изменения и со стороны кишечника в виде снижения биоэлектрической активности После лимфогенной аналгезии, спустя 48 часов, происходило увеличение частоты волн, однако их исходный уровень восстанавливался только через 72 часа после начала лечения
Метод эндолимфатической антеградной аналгезии при лучевой терапии ненаркотическими анальгетиками в комбинации с нейролептиками имеет существенное преимущество Он предотвращает выраженное снижение биоэлектрических параметров кишечника в лучевом периоде терапии (через 12 часов), обеспечивает начало восстановления вольтажа перистальтических волн уже через 24 часа, а через 48 часов вольтаж достигает исходного значения Через 72 часа на фоне лучевой терапии после лимфогенной аналгезии частота волн и их вольтаж достигают нормальных величин
Оценена была эффективность эндолимфатической аналгезии по показателям внешнего дыхания и кислотно-щелочного
состояния (таблица 9)
Характеристика внешнего дыхания и КЩСу больных группы сравнения
Функциональные показатели Этапы исследования
до аналгезии через 24 часа через 48 часов через 72 часа
МОД 7410,4±148,9 7912,0±201,1 7960,0±224,1 7909,7±169,8
чд 21,9±0,67 26,2±0,52 20,3±0,52 18,3±0,45
ДО 300,0±6,3 309,7±6,3 335,0±11,1 346,3±11,9
по2 289,3±6,26 296,3±8,24 307,6±8,7 305,7±8,6
РН 7,34±0,006 7,28±0,007 7,31±0,0036 7,33±0,0044
рсо2 37,1±0,53 44,2± 1,11 42,8м0,71 40,5±0,74
BE -2,58±0,3 -5,3±0,29 -4,1±0,21 -3,4±0,18
Ро2 84,5±0,06 82,1 ±0,74 82,5=Ь0,74 80,2±0,64
Таблица 10 Характеристика внешнего дыхания и КЩСу больных основной группы
Функциональные показатели Этапы исследования
до аналгезии через 24 часа Через 48 часов через 72 часа
МОД 8088±101,7 8337,0±124,3 8388±137,2 8250±137,5
чд 20,0±0,3 19 МО,23 18,3±0,26 18,2±0,19
ДО 351,7±7,76 366,0±7,54 362,3±6,91 374,7±6,41
П02 300,9±4,0 330,7 ±5,6 327,8±5,58 320,8±5,28
РН 7,34±0,0038 7,35±0,0037 7,37±0,0037 7,39±0,0045
рсо2 38,8±0,38 36,2±0,38 36,3±0,45 35,4±0,30
BE -3,52±0,39 1,92±0,17 -0,72±0,22 -0,32±0,21
р02 84,1±0,38 86,1±0,38 88,2±0,38 89,6±0,35
Исследование внешнего дыхания у больных основной группы выявило значительные функциональные сдвиги при наличии хронического болевого синдрома у онкологических больных с распространенными злокачественными новообразованиями, которые проявлялись в учащении дыхания, снижении его глубины, увеличении минутного объема дыхания Значительные нарушения регистрировались до начала лечения (ЧД 20,0±0,3 в мин, ДО 351,7±7,76 мл, МОД 8088,0±101,7 мл в мин) Только через 72 часа после начала лимфогенной аналгезии снижается частота дыхания с одновременным углублением дыхательного объема Потребление кислорода сохранялось в пределах исходных величин
Шарашлвшвни | нарушению функции юнешнепо! .дьгааниш у ©олвиних, основной! грутпгем зарегистрированы! .достоверные газошбмениые и метаболические нарушения. Доилегаении у^боланых отмкчаствя шнвшение: рМ1 до' 7^3;4£0!,0Шй!; В1Е - -3. 52М),319 аим10швУ1л1; р'01- - ,до< ¡841, ИйО^З® ш® ¡рт. си. чта* указываем ;на гшпхаксемииз'с. мета€юшигаеским1 .ащидозеот, Уввшшение! при этом р|(ПС0Ь! 301 38|8ШЭ,3$ мм1 рт: ст: свидетельствует >01 недостаточности вентиляционной! 'функции! легких. Ей токсемия! и> ацидоз сохраняется на пропшияении трем; суток; ст нагаала1 лвтеншп с тенденцией I ю нормализации^
¡ЭДм проведения! эндолимфшшвеией аиалгезши порог чувствительности составит 112;7Щ7Б| порог ¡боли - 29]3± 11,76 > В| шцог выносливости- 36;8Ш1У8 .И; .интервал шьшосливости
ГОслс проведения зшщишмфэтинесшШ .шшгшшш ¡наблкдаюгея достоверное; повышение :поршга1чршшт£а№иосшина|8б',81%^порога)бопи1-ш 34,4%,|Шрога!виносливости-!11а:4710Р^|И!датф