Эндометриоз – современные возможности фармакотерапии
Эпидемиологически неоднократно доказано снижение потенциального риска развития эндометриоза при использовании комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) [1, 2]. Даже теоретически это вполне объяснимо: ведь во множестве теорий развития этого заболевания можно выделить следующие главные моменты: эдометриоз – болезнь женщин репродуктивного возраста с сохраненным двухфазным менструальным циклом, овуляцией, часто – абортами в анамнезе. Более тонкие патогенетические исследования механизмов действия КГК при эндометриозе свидетельствуют о том, что их применение положительно влияет на течение эндометриоза [3] за счет супрессии гипоталамо-гипофизарной активности, подавления овуляции и фолликулогенеза. КГК, как и агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов (ГнРГа), подавляют формирование фактора midkine, выявленного Y. Osuga [4] в фолликулярной и перитонеальной жидкости (фактор, способствующий повышению митотической активности, неоангиогенезу и хемотаксису клеток эндометрия за счет повышения гена IL-8, встраиваемого в строму эндометрия во время его отторжения с повышением сократительной активности последнего, повышением чувствительности к тромбину и соответствующей инвазии клеток эндометрия). Midkine, образуемый в фолликулярной жидкости, может попадать в перитонеальную жидкость [5]. Повышение его концентрации в перитонеальной жидкости и эндометриоидных гетеротопиях отмечено у женщин с эндометриозом [6]. В последних исследованиях отмечено, что именно midkine может способствовать адгезии клеток эндометрия к брюшине [7].
Традиционно решающее значение в терапевтическом воздействии КГК у больных эндометриозом отводится гестагенному компоненту и его качествам. Так, диеногест, входящий в состав КГК Силует, – селективный прогестин, объединяющий свойства 19-норпрогестагенов и производных прогестерона, с выраженным прогестагеннным эффектом, без андрогенной, глюко- и минералокортикоидной активности [8–11]. Под действием диеногеста, входящего в состав препарата Силует, снижается уровень эстрадиола (Е2) в крови, подавляется пролиферация в эндометрии, ингибируется секреция в клетках стромы эндометрия. На лабораторных животных продемонстрирована эффективность диеногеста в ингибировании медиаторов провоспаления и неоангиогенеза. При этом болевые синдромы нивелируются так же, как и при применении агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов (ГнРГа) [12]. Недавно лапароскопически было доказано регрессирующее воздействие диеногеста на очаги эндометриоза [9, 12–14]. Однако очевидна и роль этинилэстрадиола (ЕЕ) в составе КГК в воздействии на эндометриоидные эктопии – это подавление фолликулогенеза и блокирование Е2–рецепторов. Здесь достаточно важно отметить, что неслучайно эстрогенным «долгожителем», по сей день применяемым в составе препаратов КГК, является ЕЕ. В его структуру включена этинильная группа, и за счет нее пероральная биологическая усвояемость ЕЕ на 90% выше, чем у эстрадиола. Кроме этого, за счет этинильной группы ЕЕ медленно метаболизируется, обеспечивая необходимую длительность действия. Этинильная группа предотвращает метаболизм ЕЕ в E2 и E1 (эстрон) – это еще одна из главных причин применения ЕЕ в современных КГК, в т.ч. для профилактики и лечения малых форм эндометриоза. Выше неслучайно использован термин «малые формы эндометриоза». Совершенно очевидно, что когда говорят о фармакотерапии эндометриоза, речь не идет об объемных, спаечных и инфильтративных его формах, нарушающих анатомию в брюшной полости и требующих хирургического лечения. Другое дело, что рецидив эндометриоза после лапароскопии наблюдается даже у опытных врачей, и кумулятивный уровень рецидивов через 5 лет составляет почти 20% [15], а рецидив дисменореи в течение 1 года после лапароскопического вмешательства отмечается почти у каждой третьей пациентки, не получавшей медикаментозного лечения [10]. При этом послеоперационное медикаментозное лечение эндометриоза должно быть эффективным, безопасным и комплаентным – с возможностью использования до возраста менопаузы или до планируемой беременности, если она желательна; после реализации генеративной функции необходим длительный прием КГК, иначе закономерен рецидив. И, естественно, что чем длительнее гормонопрофилактика, тем более приемлемым должен быть препарат. В этом смысле важен высокий уровень комплаентноcти препарата Силует по сравнению с аГнРГ и «чистыми» прогестинами – возможность длительного применения, вплоть до планируемой беременности или менопаузы при отсутствии приливов, депрессии, споттинга и аменореи. Другим важным аспектом является проблема диагностирования и лечения эндометриоидных кист яичников малых (до 3 см в диаметре) размеров. Несмотря на абсолютизацию морфологической диагностики эндометриоза в результате инвазии в брюшную полость (без лапароскопа практически невозможно достоверно диагностировать это заболевание) ультразвуковому исследованию отводится значительное место в постановке диагноза «эндометриоидная киста яичника». Ультразвуковой дифференциальный диагноз с оценкой толщины капсулы, контуров образования, характера его содержимого, хотя и проводится между кистами желтого тела и эндометриоидными кистами, фолликулярными кистами и простыми цистаденомами, однако не всегда бывает верным. Существующие средства исследования (даже УЗ-контролируемая аспирация) не позволяют дифференцировать функциональные кисты от истинных в более чем 70% наблюдений [16]. При этом в последние годы отмечается увеличение частоты функциональных кист (ФК) яичников, что можно объяснить как влиянием внешних, социальных факторов, так и общим повышением гинекологической заболеваемости. Существуют различные мнения по ведению женщин с ФК. Так, 30% функциональных кист яичников разрешаются самостоятельно [17]. Применение КГК увеличивает скорость исчезновения ФК на 15–30% [16], а оперативное лечение проводится лишь после 2–3-месячного отсутствия положительной динамики на фоне использования КГК [18]. Кстати, на Первом Европейском конгрессе по эндометриозу в 2012 г. в Сиене было четко отдекларировано, что даже верифицированные эндометриоидные кисты яичников до 3 см в диаметре не подлежат хирургическому лечению и с ними можно смело беременеть. В целом, по данным нашего ретроспективного анализа в клиниках кафедры, частота встречаемости ФК яичников составила от 15 до 30%, и не было показаний к их оперативному удалению. Исходя из механизма формирования таких кист (гипергонадотропная стимуляция), становится очевидным, что патогенетической терапией является подавление гонадотропной функции яичников. Препаратом выбора является Силует, в состав которого входит прогестаген – диеногест. В отличие от чистых прогестагенов в комбинации с 30 мкг ЕЕ он обладает выраженным антигонадотропным действием, не обладает метаболическим и андрогенным эффектами. В таких ситуациях Силует назначается по 1 таблетке в сутки в пролонгированном режиме до полного регресса кисты (как правило, в течение 3 мес.). На фоне гормональной терапии препаратом Силует можно рекомендовать нестероидные противовоспалительные препараты. Так нередко удается снизить частоту неоправданных хирургических вмешательств. Женщина XXI века социально активна, занимается бизнесом, политикой. Это приводит к отсрочке реализации генеративной функции, а, следовательно, повышается частота гормонозависимых заболеваний органов репродуктивной системы. Современные доступные КГК (Линдинет, Новинет, Регулон, Силует, Мидиана, Димиа, Лактинет, Белара) – это не только надежные средства профилактики абортов; они дают возможность женщине «погасить» нереализуемый репродуктивный потенциал организма с раннего репродуктивного возраста, между плановыми беременностями, не дать этому нереализованному потенциалу проявить себя в виде целого ряда гинекологических заболеваний.