Принципы лечения хронической надпочечниковой недостаточности
На фоне интеркуррентных заболеваний, а также при отсутствии эффекта от проводимой терапии необходимо назначение глюкокортикоидов!
При средне-тяжелой степени заболевания : постоянный, пожизненный
Препаратом выбора является таблетированный гидрокортизон («КОРТЕФ») в суточной дозе 10-15 мг\м 2 или (при отсутствии кортефа) – преднизолон (5-7 мг\м 2 \сутки).
Препараты назначаются с учетом суточного ритма 2-х кратно (2\3 дозы - в 7.00 и 1\3 дозы в 16.00-17.00) или 3-х кратно (7.00 – 12.00 – 17.00)
При тяжелой степени заболевания : постоянная комбинированная терапия глюкокортикостероидами (гидрокортизон) и минералокортикоидами -Флудрокортизон
(кортинефф) 1-2 таб. в сутки (таб.0,1 мг) в виде 1-кратного приема в 7.00 или 2-х кратного приема (7.00 и 18.00).
При интеркуррентных заболеваниях необходимо увеличивать дозу глюкокортикостероидов в 2 раза на 3-5 дней
При развитии аддисонического криза необходима неотложная помощь, как при острой надпочечниковой недостаточности
ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ОНН) – неотложное состояние, угрожающее жизни больного, возникающее в результате резкого, внезапного, снижения продукции гормонов коры надпочечников.
Проявляется тяжелым сосудистым коллапсом, выраженной адинамией и
постепенным затемнением сознания.
Причины ОНН у детей:
o Кровоизлияния в надпочечники или некроз, тромбоз сосудов надпочечников o Септические состояния (синдром Уотерхауза-Фридериксена) – чаще при менингококцемии
o Лимфатический диатез с тимомегалией
o ДВС-синдром (асфиксия, родовая травма новорожденных, ожоговая болезнь и др.)
Синдром отмены и др.
Может развиваться внезапно, без предшественников, в виде:
Тяжелого коллапса с падением АД
Признаков сердечно-сосудистой недостаточности (цианоз, одышка, учащенный, нитевидный пульс)
Рвота, боли в животе, судороги
Гипертермия, затем гипотермия
Появление петехиальной сыпи на коже
обусловлен декомпенсацией ОНН, может развиваться медленно, в течение
нескольких дней, недель.
1 стадия – преобладает дефицит ГКС:
Головная боль, слабость, снижение аппетита, повышенная утомляемость, усиление гиперпигментации, снижение АД
2 стадия – преобладает дефицит МКС:
Резкая слабость, анорексия, боли в животе, рвота, разжиженный стул, м.б. признаки обезвоживания, «мраморность» кожи,
прогрессирующее падение АД (САД и ДАД), олигурия.
3 стадия – дефицит ГКС и МКС:
Тяжелый сосудистый коллапс, гипотермия, кома
Диагноз ОНН преимущественно клинический!
Неотложная помощь должна проводиться немедленно , не дожидаясь результатов лабораторных исследований, после предварительного забора крови на ионограмму,
сахар крови, кортизол и АКТГ .
Принципы неотложной терапии при ОНН
1. Регидратационная терапия и противошоковые мероприятия:
Внутривенно капельно вводится 0,9% раствор натрия хлорида и 5% глюкозы в соотношении 1 : 1 из расчета суточного объема 100-150 мл \кг детям раннего возраста; 80-100 мл\кг – в дошкольном возрасте; и 50-70 мл\кг – в школьном возрасте.
При выраженных симптомах коллапса начинать инфузионную терапию следует с плазмозамещающих растворов (полиглюкин или реополиглюкин) в дозе 10-15
При многократной рвоте необходимо в\венное введение 10% натрия хлорида в дозе 10-20 мл в начале лечения.
Не использовать препараты калия в начале терапии
2. Гормонозаместительная терапия:
Внутривенно струйного на 0,9% р-ре NaCl ввести в течение 1-го часа
гидрокортизона гемисукцинат из расчета 3-5 мг\кг, затем, под контролем АД,
уровня калия и натрия в крови продолжить в\венное капельное введение
гидрокортизона на 0,9% р-ре NaCl из расчета 10-40 мг\кг\сутки или 200-300 мг\м 2 При отсутствии эффекта гидрокортизон вводят дополнительно в\мышечно в
дозе 50 мг\м2 в 4 приема, равными дозами (через 6 часов).
При отсутствии гидрокортизона вводится преднизолон в\венно струйно в суточной дозе от 2 мг\кг до 8-10 мг\кг;
Внутривенное введение гидрокортизона продолжают до выведения больного из коллапса и нормализации АД с постепенным уменьшение дозы и увеличения
интервалов введения до 4-2 раз в сутки в течение 3 -5 дней .
Затем больных переводят на пероральное лечение ГКС с учетом суточного ритма: гидрокортизон (КОРТЕФ), или, при отсутствии препарата - преднизолон. При тяжелой степени заболевания необходимо сочетание таблетированных
глюкокортикостероидов с минералокортикоидами (кортинефф).
3. Дополнительно, для купирования сосудистой недостаточности:
- в\в допамин 8-10 мкг\кг\мин под контролем АД и ЧСС; - или 0,2% норадреналин 0,1 мл\ год жизни в\в;
- или 1% фенилэфрин (мезатон) 0,1 мл\год жизни в\в.
4. При гипогликемии ввести 20-40% раствор дексторозы в дозе 2 мл\кг в\в струйно.
5. Коррекция гемокоагуляционных нарушений (профилактика и лечение ДВС – синдрома) – антиагреганты (дипиридамол, гепарин);
7. Антибиотики широкого спектра действия .
Лечение ОНН должно проводиться под контролем содержания натрия, калия, сахара в крови и АД
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
- группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежат различные ферментативные дефекты биосинтеза стероидных гормонов надпочечников.
1- дефицит 21-гидроксилазы
Схема биосинтеза гормонов надпочечников
Наиболее часто встречаются следующие формы врожденной дисфункции коры надпочечников :
1. Липоидная гиперплазия надпочечников (дефект StAR-протеина,
2. Недостаточность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-ГСД);
3. Недостаточность 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (Р450 с17 );
4. Недостаточность 11β-гидроксилазы (Р450 11 β ) - гипертонический вариант ВДКН;
5. Недостаточность 21-гидроксилазы (Р450 с21 ).
Общим в патогенезе всех форм ВДКН является:
9 снижение синтеза кортизола,
9 гиперпродукция АКТГ,
9 двусторонняя гиперплазия надпочечников,
9 накопление гормонов-предшественников.
Клиническая картина различных форм заболевания обусловлена, с одной стороны, дефицитом стероидов, синтез которых невозможен ввиду того или иного
ферментативного дефекта, с другой стороны - накоплением стероидов, предшествующих ферментному блоку, и гормонов, синтез которых не нарушен.
Клинические и биохимические особенности различных форм врожденных нарушений стероидогенеза
Ложный мужской гермафродитизм.
Повышение АКТГ, ренина
уровни всех стероидов.
Неполная маскулинизация у
ДГЭА, АКТГ, ренина плазмы
гениталий у девочек.
С первых лет жизни артериальная
гипертензия у детей обоих полов,
- У мальчиков - неполная
кортикостерона) и АКТГ.
(кортизол), малые андрогены
- у девочек наружные гениталии
(ДГЭА) и ренин плазмы.
сформированы по женскому типу, в
пубертате формируется первичный
Маскулинизация гениталий у
Снижение ренина плазмы.
Постнатальная вирилизация: рост
клитора у девочек и полового члена
половое оволосение в 1,5 – 2 года у
обоих полов, раннее закрытие зон
Самым распространенным вариантом среди врожденных нарушений стероидогенеза является дефицит фермента 21-гидроксилазы, составляющий более
90% всех случаев ВДКН.
Выделяют 3 клинических варианта недостаточности 21-гидроксилазы:
1) Простая вирильная форма.
2) Сольтеряющая форма.
3) Неклассическая (постпубертатная) форма.
Классические формы дефицита 21-гидроксилазы
Вирильная форма обусловлена частичным дефицитом 21-гидроксилазы с
нарушением синтеза кортизола. Сольтеряющая форма обусловлена полным блоком синтеза глюко- и минералокортикоидов. Дефицит кортизола по принципу
обратной связи вызывает усиленную продукцию АКТГ и приводит к гиперплазии надпочечников. При этом активно секретируются 17-гидроксипрогестерон (17-ОНР), расположенный выше ферментного блока, и андрогены, синтез которых не зависит
от активности фермента 21-гидроксилазы. Снижение продукции альдостерона при сольтеряющей форме приводит к снижению реабсорбции натрия в почках и повышению реабсорбции калия, а также к повышению уровня ангиотензина II. Результатом этих изменений являются гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз,
Клинические симптомы вирильной формы
• у девочек - выраженная вирилизация наружных половых органов к моменту рождения, затрудняющее определение пола;
• у мальчиков возможно увеличение полового члена.
Постнатальная вирилизация - характеризуется признаками ложного преждевременного полового развития детей по мужскому типу .
• гипертрофия клитора у девочек;
• увеличение полового члена, эрекции у мальчиков;
• половое оволосение в 1.5 – 2 года;
• симптомы маскулинизации: огрубение голоса, гипертрофия мускулатуры,
мужское телосложение, появление acne vulgaris;
• ускорение темпов роста в раннем возрасте;
• закрытие зон роста и прекращение линейного роста к 9-10 годам.
Клинические симптомы сольтеряющей формы
• наличие симптомов вирилизации к моменту рождения;
• на 2-3 неделе жизни развивается синдром потери соли: рвота, обезвоживание, потеря веса.
• коллапс, кардиогенный шок, смерть в отсутствие терапии.
Репродуктивные нарушения у взрослых:
• гипоплазия матки, поликистоз яичников у женщин;
• олигоспермия у мужчин.
• У девочек с неправильным строением наружных гениталий - со всеми
• У мальчиков с сольтеряющей формой – с пилоростенозом,
• У мальчиков с вирильной формой - с преждевременным половым развитием
• С другими формами ВДКН.
Алгоритм диагностики дефицита 21-гидроксилазы у детей:
1. При рождении ребенка с гермафродитными гениталиями необходима срочная консультация детского эндокринолога и детского уролога!
2. Данные неонатального скрининга на ВДКН – повышенный уровень 17гидроксипрогестерона (17ОНП) в сухом пятне крови.
3. Определение уровня 17-ОНР в сыворотке крови проводится у новорожденных
с бисексуальным строением наружных гениталий при отсутствии пальпируемых яичек и у мальчиков с клиническими проявлениями синдрома потери соли.
Содержание 17-ОНР при классических формах заболевания в 10 раз и более превышает нормативные показатели.
4. До получения гормональных данных всем детям, имеющих аномальное
строение гениталий, необходимо проводить мониторинг уровня электролитов в крови (ионограмма).
Нарастание уровня калия и снижение уровня натрия в сочетании с синдромом потери соли следует рассматривать
как проявление дефицита 21-гидроксилазы (сольтеряющая форма)
и назначать гормонзаместительную терапию!
5. Определение сниженного уровня кортизола (при вирильной форме) и альдостерона (при сольтеряющей форме) при повышенном уровне АКТГ.
6. Исследование кариотипа – 46 ХХ (у девочек) и 46 XY (у мальчиков).
7. УЗИ, КТ надпочечников – 2-х сторонняя гиперплазия надпочечников.
8. УЗИ органов малого таза (у девочек) – нормальное строение матки и
9. Молекулярно-генетический анализ (наличие мутаций гена CYP21).
10. У детей старше 1-года – исследование костного возраста (опережение)
Неонатальный скрининг классических форм дефицита 21-гидроксилазы
Метод неонатального скрининга 21-гидроксилазной недостаточности основан
на определении уровня основного патогенетического маркера заболевания 17-ОНР
в сухом пятне крови. Данная методика была предложена Pung с соавт. в 1977 г.
Забор крови у доношенных новорожденных на 4-5 день жизни, у недоношенных – на 7-14 день в родильных домах и детских поликлиниках
Исследование 17-ОНР в лаборатории медико-генетической консультации
Диагностика классической формы ВДКН
Транзиторное повышение 17-ОНР при рождении
Неонатальный скрининг классической формы недостаточности фермента 21гидроксилазы
Тяжелый адаптационный стресс в периоде новорожденности может
приводить к повышению концентрации 17-ОНР даже при нормальной активности 21гидроксилазы.
Повышенные концентрации 17-ОНР могут определяться также у недоношенных новорожденных (срок гестации менее 36 недель) и младенцев с
низкой массой тела при рождении (менее 2500 гр).
Пример клинического диагноза: врожденная дисфункция коры надпочечников (дефицит фермента 21-гидроксилазы), сольтеряющая форма, компенсация
Принципы лечения классических форм ВДКН
I. Гормонозаместительная терапия
Цели гормонзаместительной терапии:
• заместить дефицит стероидов (ГКС и МК)
• не допустить развития ОНН
• снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате
• подавить избыточную секрецию АКТГ
• оптимизировать рост больных
• предотвратить вирилизацию гениталий
• выполнить феминизирующую пластику
• обеспечить нормальное половое созревание и фертильность
1) Лечение вирильной формы ВДКН: восполнение дефицита глюкокортикостероидов.
Гидрокортизон (Кортеф) из расчета 10-15 мг/м 2 /сут в равных дозах 3 раза в день
внутрь (6.00 – 14.00 – 22.00) после кормления.
При закрытии зон роста можно использовать преднизолон (2 - 4 мг/м 2 из расчета 1/3 суточной дозы в 7 час и 2/3 дозы в 23 час), дексаметазон (0,25 - 0,35 мг/м 2
Адекватность дозы ГКС:
- отсутствие жалоб и проявлений дефицита ГКС
- нормализация темпов роста и костного возраста
- отсутствие прогрессирования андрогенизации
- нормализация размеров надпочечников по УЗИ
- нормализация уровня 17-ОНР.
2) Лечение сольтеряющей формы ВДКН: одновременно с глюкокортикостероидами необходимо восполнение дефицита минералокортикостероидов.
Флудрокортизон (Кортинеф) назначается детям младше 1 года: 0.1–0.3 мг/сут в 3
приема (7.00 – 15.00 – 23.00 час); детям старше 3х лет: 0.05–0.1–0.2 мг/сут в 2
приема (8.00 – 18.00 час). Терапия пожизненная!
Адекватность дозы МК:
- отсутствие жалоб и клиники потери соли
- нормализация уровня калия, натрия, активности ренина плазы и АД
II. Терапия в стрессовой ситуации:
При интеркуррентных заболеваниях с лихорадкой более 38,5 0 С, рвоте, травмах и операциях, тяжелой физической нагрузке суточная доза ГКС увеличивается в 2-3 раза. В случае невозможности перорального приема лекарственных препаратов применяют парентеральное введение гидрокортизона гемисукцината 100 мг/м 2 поверхности тела в сутки в 4 приема.
При развитии сольтеряющего криза рекомендуется в/в введение гидрокортизона
3-5 мг/кг на одно введение 6 раз в сутки и дополнительное введение физиологического раствора хлорида натрия в дозе 150 мл/кг/сут до купирования криза и восстановления возможности перорального приема препаратов.
III. Девочкам – хирургическая коррекция наружных гениталий должна быть
выполнена в течение 1-го года жизни, но не ранее 6 месяцев от начала гормонозаместительной терапии.
Клинические симптомы неклассической формы ВДКН
• При рождении признаков ВДКН нет; наружные половые органы у девочек сформированы по женскому типу, возможна незначительная гипертрофия клитора;
• Характерно нарушение последовательности, а также раннее появление вторичных половых признаков у детей в виде изолированного пубархе.
• Ускорение роста и костного возраста могут наблюдаться до пубертата, при
этом, конечный рост соответствует генетически ожидаемому росту;
• Гирсутизм различной степени выраженности;
• Нарушение менструальной функции, вторичное бесплодие, невынашивание беременности у 50% женщин;