Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: Генетические факторы предрасположенности к курению
Автореферат диссертации по медицине на тему Генетические факторы предрасположенности к курению
На правах рукописи
МИТЮШКИНА Наталья Владимировна
ГЕНЕТИЧЕСКИ Е ФАКТОРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К КУРЕНИЮ
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук
Работа выполнена в ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России
доктор медицинских наук, профессор Иминитов Евгений Наумович Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук Забежинский Марк Абрамович доктор биологических наук, профессор Комо в Вадим Петрович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицине! университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социальн го развития Российской Федерации»
Защита диссертации состоится <'//»//^рГ^ 2011 г. в «_» часов на заседании диссер
тационного совета Д 208.052.01 при ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрав соцразвития России по адресу: 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им.Н.Н. Пет] ва» Минздравсоцразвития России (197758, Сннкт-Петербург, п. Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68) и на сайте (www.niioncologii.mV
Учёный секретарь диссертационного совета, д.м.н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Курение является фактором риска для многих сердечно-сосудистых, бронхо-лёгочных и онкологических заболеваний, и вносит значительный вклад в смертность от них. Рак лёгкого, благодаря распространению табакокурения в XX веке, сейчас находится на первом месте по частоте среди онкологических заболеваний в мире. До 90% всех случаев рака лёгкого обусловлено курением (Имяиитов E.H., Хансон К.П., 2007).
Целью антитабачной политики, проводимой многими странами, является снижение заболеваемости и смертности от заболеваний, связанных с курением. Предупреждение инициации курения, особенно среди подростков, а также формирование мотивации у курильщиков к отказу от курения - основные направления такой политики. Однако, несмотря на значительные успехи в борьбе с курением в первые годы проведения антитабачных кампаний, процент курящих даже в развитых странах остаётся довольно высоким. Почти все курящие осведомлены о губительном воздействии курения табака на здоровье, тем не менее большое количество людей не может отказаться от этой привычки. Установление причин, заставляющих людей принимать то или иное решение в отношении курения, является на сегодняшний день весьма актуальной задачей.
В исследованиях на близнецах была установлена высокая степень наследственной предрасположенности к курению (Maes H.H. et ah, 2004; Kendler K.S. et al, 2000). Однако, какие гены и полиморфизмы являются субстратом для этой предрасположенности, до сих пор не вполне ясно. В последнее время всё больший интерес у исследователей вызывают полиморфизмы генов ацетилхолиновых никотиновых рецепторов. Вклад полиморфизмов генов никотиновых рецепторов в риск развития зависимости от табака представляется вполне логичным, так как никотин - основной аддиктив-ный компонент табачного дыма - осуществляет свои эффекты в головном
мозге через связывание с этими рецепторами. Результаты широкомасштабных исследований генома показали, что некоторые из этих полиморфизмов, в частности те, которые расположены в кластере CHRNA5/CHRNA3/CHKNA4, модифицируют риск развития рака лёгкого (Amos C.I. et al., 2008; Hung RJ. et al., 2008). В целом ряде работ была подтверждена роль этих полиморфизмов в развитии никотиновой зависимости (Saccone S.F. et al, 2007;Bierut L.J. et al., 2008; Weiss R.B., 2008; CaporasoN. et al, 2009).
Достаточно давно была высказана мысль о значении дофаминергиче-ской нейротрансмиссии в развитии разных видов зависимости. Функциональная недостаточность дофаминергической нейропередачи может служить нейрохимической основой синдрома дефицита удовольствия - состояния, характеризующегося высоким порогом эмоционального реагирования на естественные вознаграждающие стимулы, и способствующего зависимости (Головко А. с соавт., 2006). Полиморфизмы генов, продукты которых участвуют в дофаминергической нейротрансмиссии, могут быть факторами, регулирующими функциональную активность системы вознаграждения и модифицирующими предрасположенность к развитию аддиктивных состояний (зависимостей).
Цели и задачи исследования
Цель данной работы - оценить влияние функциональных полиморфизмов генов системы дофаминергической нейротрансмиссии и никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на инициацию курения, развитие никотиновой зависимости и способность к отказу от курения.
В связи с этим были поставлены следующие задачи:
1) Провести сравнение частот полиморфизмов генов-кандидатов у людей с различным анамнезом курения (никогда не пробовавшие курить; некурящие, но пробовавшие курить хотя бы однажды; курящие в настоящее время; бросившие курить). Оценить, насколько вероятно, что все полученные различия случайны; на основании этого сделать вывод о том, влияют ли какие-либо из выбранных полиморфизмов на статус курения.
2) Провести анализ корреляций полиморфных аллелей этих генов со степенью никотиновой зависимости, оцениваемой при помощи теста Фагер-стрема.
3) Выявить возможные взаимодействия генных полиморфизмов, показавших наиболее достоверные ассоциации со статусом курения и/или с никотиновой зависимостью.
Научная новизна полученных результатов
В данной работе впервые осуществлён систематический анализ всех известных функциональных полиморфизмов генов системы дофаминергиче-ской нейротрансмиссии у лиц с различным анамнезом курения.
В целом, работа носит характер фундаментального исследования; однако её результаты могут быть полезны для понимания механизмов, лежащих в основе инициации курения и развития никотиновой зависимости и, в дальнейшем, быть востребованы при разработке подходов, направленных на снижение распространённости курения. Результаты работы имеют значение также для идентификации факторов предрасположенности к раку лёгкого, так как позволяют выделить ряд кандидатных генетических полиморфизмов для последующих исследований.
Основные положения, выносимые на защиту
1) Носительство коротких аллелей полиморфизмов тандемных повторов в гене ОАТ1 способствует успешному отказу от курения, а также препятствует проявлению интереса к курению, что выражается в повышенной частоте носителей коротких аллелей среди никогда не пробовавших и бросивших курить, по сравнению с остальными индивидуумами.
2) Аллельные варианты, связанные с повышенной активностью генов метаболизма дофамина - МАОА, СОМТ и БВН, способствуют приобретению привычки к регулярному курению и мешают успешно бросить курить.
3) Аллель А полиморфизма rs 16969968 в гене CHRNA5 ассоциирован с более высокой степенью никотиновой зависимости среди курящих. В исследуемой выборке данная ассоциация имела место только среди носителей коротких аллелей полиморфизмов гена DAT1.
4) В исследуемой выборке было обнаружено взаимодействие между полиморфизмами в генах ТН и DAT1 в отношении статуса курения.
Результаты работы были представлены на конференциях по фундаментальной онкологии «Петровские чтения - 2008» (18 апреля 2008 г., г. Санкт-Петербург), «Петровские чтения - 2009» (17 апреля 2009 г., г. Санкт-Петербург) и «Петровские чтения - 2010» (16 апреля 2010 г., г. Санкт-Петербург), а также на VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ, (1-4 октября 2010 г., г. Душанбе, Такжикистан).
По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 5 в рецензируемых научных журналах.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 115 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 10 рисунками, содержит одно приложение. Библиографический указатель включает 237 публикаций, в том числе 4 отечественных и 233 зарубежных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Материалом для данного исследования служила ДНК, полученная из лейкоцитов периферической крови людей. Набор образцов крови для исследования проводился на донорских пунктах и в больницах Санкт-Петербурга с 2007 по 2009 год. Забор периферической крови у добровольцев осуществлялся при наличии добровольного информированного согласия на включение их в проводимое исследование.
Всем людям, согласившимся принять участие в исследовании, предлагалось заполнить анкеты. Всего в исследование вошло 1230 человек. На основании анкетных данных, выборка была поделена на 4 группы:
1. никогда не пробовавшие курить
2. некурящие, пробовавшие курить хотя бы однажды (но никогда не курившие регулярно)
3. курящие в настоящее время
4. бросившие курить
При сравнении курящих с бросившими курить, 54 человека, бросившие меньше 6 месяцев назад, были исключены из анализа. На основании вопросов теста Фагерстрема, входящих в анкеты для курящих и бросивших курить, производился подсчёт очков, характеризующих тяжесть никотиновой зависимости (НеаЛеПоп Т.Р. еЛ а1., 1991),
Выбор полиморфизмов для исследования
Выбор полиморфизмов для исследования осуществлялся на основании литературных данных о влиянии их на функции генов, в которых (либо рядом с которыми) они расположены. Существование таких данных считалось достаточным критерием для включения полиморфизма в исследование вне зависимости от того, насколько воспроизводимыми были результаты в ряде опубликованных работ. Поиск статей, посвященных полиморфизмам в генах системы дофаминовой нейротрансмиссии, проводился в электронной базе данных ЕпЬ-ег-РиЬтес! (ЬНр:/Лто^.псЫ.п1т.пЛ1.яоу/5