Мелатонин в репродуктивной медицине: можно ли улучшить качество ооцитов?

Бесплодие считается актуальной медицинской и социально-экономической проблемой. Одним из основных методов лечения заболевания является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Повысить результативность ЭКО можно с помощью антиоксидантов. К мощным антиоксидантам и регуляторам репродуктивной системы относится мелатонин. Согласно данным клинических исследований, мелатонин в дозе 3 мг ежедневно во время подготовки протокола ЭКО повышает долю зрелых и качественных ооцитов, пригодных для дальнейшего оплодотворения. Подтверждение тому – доказательная база, представленная в настоящем нарративном обзоре. Среди пилотных исследований невысокого уровня доказательности имеется несколько работ, результаты которых позволяют утверждать, что мелатонин в дозе 3 мг действительно улучшает качество ооцитов и может применяться в качестве адъювантного метода лечения бесплодия.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: бесплодие, репродуктивные проблемы, рождаемость, ооцит, мелатонин

Во многих развитых странах демографическая ситуация неблагоприятна. Последние десятилетия даже в странах с относительно низкой смертностью рождаемость неуклонно снижается. В Российской Федерации в конце прошлого века произошла демографическая катастрофа, так называемый русский крест – резкий рост смертности и резкое падение рождаемости. Благодаря целенаправленной социальной политике Правительства РФ в целом и улучшению качества медицинской помощи в частности к 2013–2014 гг. демографическая ситуация значительно улучшилась. Однако в 2016 г. показатель рождаемости снова стал снижаться. Согласно данным по Крымскому федеральному округу, рождаемость в 2016 г. была на 2,6% ниже, чем годом ранее. Подобная динамика обусловлена преобладанием семей с одним ребенком (60–70%), увеличением среднего возраста родителей на момент рождения первого ребенка до 26 лет, а также ростом числа бесплодных браков – до 15–17%.

Вместе с тем увеличивается количество женщин, желающих родить ребенка в позднем репродуктивном возрасте. Как известно, у женщин старше 35 лет на фоне снижения числа фолликулов, роста базального уровня фолликулостимулирующего гормона, более ранней овуляции и собственно отягощенного анамнеза по заболеваниям репродуктивной системы бесплодие наблюдается чаще и труднее поддается лечению.

Женщины с репродуктивными проблемами все чаще обращаются в центры вспомогательных репродуктивных технологий [1]. Основные методы лечения бесплодия – экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и интраплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ). Их результативность зависит от скрупулезно выверенных клинических протоколов. Тем не менее, несмотря на десятилетний опыт применения таких методик, эффективность ЭКО и переноса эмбрионов составляет около 33%.

Бесплодие и окислительный стресс

Хронические гинекологические заболевания повышают риск бесплодия в том числе из-за влияния окислительного стресса. Избыток активных форм кислорода (АФК) наблюдается при эндометриозе, воспалительных заболеваниях органов малого таза, состояниях после хирургических операций. При стимуляции овуляции (стандартный этап протокола ЭКО) эффективность антиоксидантной защиты в яичниках снижается, а после забора ооцитов их генетический материал на этапах ЭКО/ИКСИ оказывается незащищенным.

M.A. Bedaiwy и соавт. (2012) изучали фолликулярную жидкость 138 пациенток, которым проводили ИКСИ. Циклы, завершившиеся беременностью, отличались более низким уровнем АФК в тканях и более высокой общей антиоксидантной активностью [2]. Мужские половые клетки также чувствительны к АФК, в частности из-за большого количества полиненасыщенных жирных кислот в клеточной оболочке. Эти молекулы становятся мишенями для окислительной агрессии, а вслед за ними страдает генетический материал сперматозоида. Происходит фрагментация ДНК, которая ухудшает исходы беременности [3, 4].

Закономерно предположить, что антиоксиданты должны укреплять репродуктивное здоровье и повышать эффективность ЭКО. В 2013 г. был опубликован Кохрановский обзор 28 клинических исследований, в которых женщины получали пентоксифиллин, L-аргинин, витамины С и Е и другие молекулы. Авторы обзора пришли к выводу, что антиоксиданты, за исключением пентоксифиллина, не увеличивают частоту наступления беременности – одного из ключевых критериев эффективности ЭКО [5]. С нашей точки зрения, подобный формат метаанализа неудачный: в него включены абсолютно разные по дизайну исследования. Кроме того, сложно сопоставить потенциал разных молекул, в частности мелатонина, обладающих кроме антиоксидантных другими регуляторными свойствами.

Мелатонин – антиоксидант и регулятор репродуктивной системы

Представление о мелатонине как о гормоне шишковидной железы и регуляторе биологических ритмов устарело, а точнее, оказалось неполным. Мелатонин синтезируется и действует в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, тимусе, коже, легких, а также в органах репродуктивной системы [6]. Роль мелатонина как циркадианного агента и сомногенного вещества хорошо изучена. Мелатонин управляет также сезонными ритмами работы репродуктивной функции у многих птиц и млекопитающих. Эти эффекты скорее всего реализуются через воздействие на гипоталамические нейроны, продуцирующие гонадотропин-ингибирующий гормон, физиологический антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона [7, 8]. У людей и других приматов функционирование репродуктивной системы не зависит или почти не зависит от времени года, поэтому на первый план выходят другие функции мелатонина, например антиоксидантный потенциал.

От других скэвенджеров свободных радикалов мелатонин отличается, во-первых, тем, что не только инактивирует радикалы напрямую, но и способствует работе антиоксидантной системы через рецепторы MT1 и МТ2. Во-вторых, мелатонин амфифилен (обладает одновременно гидрофильными и гидрофобными свойствами) и легко проникает сквозь мембраны клеток и органелл, в частности митохондрий. В-третьих, мелатонин относится к так называемым терминальным антиоксидантам. Это означает, что после окисления молекула мелатонина не восстанавливается и в отличие от других молекул, например витамина C, не может в определенный момент действовать как прооксидант. В-четвертых, метаболиты мелатонина также действуют как антиоксиданты [9–11].

Известны ли другие функции мелатонина в репродуктивной системе?

C. He и соавт. (2016), подробно изучив эффекты мелатонина в ооците, установили, что через восемь часов после стимуляции овуляции препаратом хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) уровень мелатонина в ооцитах резко возрастает по сравнению с контролем (95,7 ± 17,09 против 1,69 ± 0,850 нг/г, p + , 2 ++ , 1 - , 1 + , 1 ++ [15]. Во всех исследованиях [10, 16–24] применяли мелатонин быстрого высвобождения в дозе 3 мг перорально. В качестве конечных точек обычно использовали абсолютное или относительное количество качественных ооцитов или эмбрионов, а также доли наступившего оплодотворения, имплантации или беременности. Значительная часть исследований была невысокого уровня доказательности: в них сравнивали параметры в двух циклах у одних и тех же пациенток. В отсутствие адекватного контроля различия между группами можно объяснить регрессией к среднему значению. Отсутствие достаточного количества рандомизированных контролируемых исследований не позволяет провести метаанализ. Тем не менее уже сейчас можно сделать определенные выводы и предложить клиницистам ряд рекомендаций.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎