Эффективная подготовка кишечника к колоноскопии. Преимущества бессульфатных препаратов макроголя второго поколения
2 Информация, содержащаяся в настоящем издании, предназначена исключительно для медицинских работников (врачей, провизоров, фармацевтов). Содержание монографии отражает текущее состояние медицинской науки. Лекарственные средства и субстанции, а также показания к применению препаратов и информация об их безопасности, представленные в настоящем издании, могут отличаться от таковых в вашей стране. Для получения дополнительной информации обращайтесь, пожалуйста, в компанию «Др. Фальк Фарма ГмбХ» (Фрайбург, Германия) или к ее региональным партнерам (представителям, дистрибьюторам). Монография издана при поддержке Представительства компании «Др. Фальк Фарма ГмбХ» (Фрайбург, Германия)
3 Практическое руководство Эффективная подготовка кишечника к колоноскопии Преимущества бессульфатных препаратов макроголя второго поколения Е.Б. Авалуева, С.И. Ситкин, Б.Х. Самедов, Е.И. Ткаченко, Д.Г. Берест, О.И. Медведева, И.В. Лапинский, А.В. Пушкина 2-е издание, переработанное и дополненное Санкт-Петербург Москва 2015
4 УДК ББК Э949 Э949 Эффективная подготовка кишечника к колоноскопии: Преимущества бессульфатных препаратов макроголя второго поколения : практическое руководство / Е.Б. Авалуева, С.И. Ситкин, Б.Х. Самедов, Е.И. Ткаченко, Д.Г. Берест, О.И. Медведева, И.В. Лапинский, А.В. Пушкина; под общей редакцией Е.И. Ткаченко и С.И. Ситкина. 2-е издание, переработанное и дополненное. М.: Прима Принт, с.: ил. ISBN В монографии с современных научных позиций рассмотрена роль адекватной подготовки кишечника в повышении результативности колоноскопии, проанализированы основные недостатки используемых методов подготовки, сформулированы современные требования к препаратам. Продемонстрированы преимущества бессульфатных препаратов второго поколения на основе макроголя Рассмотрены основные пути улучшения комплайенса и повышения эффективности подготовки кишечника, такие как использование двухэтапных схем, уменьшение объема раствора для лаважа и применение комбинированных режимов. Предложен эффективный алгоритм выбора оптимальной схемы подготовки кишечника, учитывающий индивидуальные особенности пациента. Даны практические рекомендации по подготовке к колоноскопии. Руководство предназначено для практических врачей различных специальностей терапевтов, гастроэнтерологов, эндоскопистов, семейных врачей, хирургов, педиатров, а также врачей-интернов, аспирантов, клинических ординаторов и студентов старших курсов медицинских вузов. УДК ББК Сдано в набор: Подписано в печать: Бумага мелованная, 115 г/м 2. Гарнитура FreeSet. Печать офсетная. Тираж экз. Дизайн и верстка: Н. Шуктомова ISBN Е.Б. Авалуева, С.И. Ситкин, Б.Х. Самедов, Е.И. Ткаченко, Д.Г. Берест, О.И. Медведева, И.В. Лапинский, А.В. Пушкина, 2015
5 Содержание Введение 4 Значимость адекватной подготовки кишечника 4 Недостатки основных методов подготовки кишечника 7 Современные требования к препаратам для подготовки кишечника 11 Препараты макроголя в подготовке кишечника к эндоскопии 11 Клиническая эффективность препаратов на основе макроголя 11 Преимущества бессульфатных препаратов макроголя второго поколения 14 Безопасность, нежелательные явления, противопоказания и меры предосторожности при использовании препаратов макроголя 16 Механизм действия, клиническая эффективность и преимущества Эндофалька 18 Улучшение комплайенса и повышения эффективности подготовки кишечника препаратами макроголя 25 Возможные пути улучшения переносимости подготовки 25 Использование двухэтапных схем подготовки 25 Уменьшение объема раствора для лаважа 29 Выбор эффективного способа подготовки кишечника к колоноскопии 35 Алгоритм выбора оптимальной схемы подготовки кишечника с помощью Эндофалька 35 Практические рекомендации по подготовке кишечника 37 Диетические рекомендации 37 Вспомогательные мероприятия 37 Литература 38
6 Введение Значимость адекватной подготовки кишечника Успех и переносимость колоноскопического исследования, так же как и результаты оперативного вмешательства, в значительной степени зависят от эффективной подготовки кишечника. Доля пациентов с некачественной подготовкой кишечника весьма высока и достигает по различным данным 20 40% (в среднем около 25%) (Rex D.K., 2014). Результаты только двух крупных исследований в США (93004 колоноскопии, Клиника Мейо; колоноскопий, Колумбийский университет) показали, что неадекватная подготовка имела место в 23 24% случаев (Harewood G.C. et al., 2003; Lebwohl B. et al., 2011). В свою очередь, как показало исследование в Великобритании (8910 колоноскопий в течение 5 лет, Королевская университетская больница, Ливерпуль), плохая подготовка кишечника является наиболее частой (24,8%) причиной незавершенных колоноскопий (Sidhu S. et al., 2011). Эти данные согласуются с результатами двух ранее проведенных исследований во Франции, в более крупном из которых было проанализировало колоноскопий. В обоих исследованиях одна треть всех неудачных колоноскопий была обусловлена именно неадекватной подготовкой кишечника (Canard J.M. et al., 2005; Belsey J. et al., 2007). По мнению П.Л. Щербакова и соавт. (2014), неадекватная подготовка кишечника может стать причиной несвоевременной диагностики многих серьезных заболеваний, в том числе колоректального рака, а также привести к существенным дополнительным затратам на повторную подготовку пациента и собственно проведение повторной колоноскопии. Так, например, у каждого 6-го пациента (16,4%) через год после первичной колоноскопии был обнаружен рак толстой кишки, причем у половины из таких пациентов был выявлен рак II или III стадии, что косвенно может свидетельствовать о пропуске этой патологии при первичном исследовании из-за плохой подготовки (Никифоров П.А. и соавт., 1999; Щербаков П.Л. и соавт., 2014). В крупном европейском исследовании (5832 пациентов, 21 центр из 11 стран) было установлено, что частота выявления полипов напрямую связана с качеством подготовки кишечника (ОШ для пациентов с качественной подготовкой составило 1,73 [95% ДИ: 1,28 2,36]). Следует отметить, что качество подготовки было ниже у пожилых пациентов и у госпитализированных больных, то есть у лиц из группы высокого риска (Froehlich F. et al., 2005). Особенно сильно неадекватная подготовка кишечника влияет на выявление небольших поражений толстой 4
7 кишки полипов и других новообразований размером 9 мм, уменьшая вероятность ранней диагностики как предраковых состояний, так и рака толстой кишки (Harewood G.C. et al., 2003). Исследование, включавшее более 12,5 тысяч колоноскопий, убедительно показало, что неадекватная подготовка кишечника почти в 2 раза снижает частоту выявления колоректальных аденом: у пациентов с недостаточной подготовкой во время первичной колоноскопии 42% аденом было обнаружено лишь при повторной эндоскопии (Lebwohl B. et al., 2011). В другом аналогичном исследовании доля аденом, пропущенных при первичном исследовании у пациентов с неадекватной подготовкой, составила 47,9% (Chokshi R.V. et al., 2012). В исследовании, включавшем 8800 колоноскопий ( гг.), плохая подготовка кишечника достоверно уменьшала частоту обнаружения аденоматозного рака толстой кишки, особенно опухолей размером < 10 мм (Sherer E.A. et al., 2012) (рис. 1). Недавний систематический обзор и метаанализ по данным 11 исследований также продемонстрировал достоверно более высокую частоту выявления аденом при качественной подготовке кишечника (превосходной, хорошей или удовлетворительной) по сравнению с плохой подготовкой (ОШ 1,39 1,4) (Clark B.T. et al., 2014). Рис. 1. Частота выявления аденоматозного рака толстой кишки в зависимости от качества подготовки к колоноскопии (Sherer E.A. et al., 2012). 5
8 Рис. 2. Плохая подготовка кишечника (одновременное присутствие частиц кала, красителя и слизи) затрудняет визуализацию слизистой оболочки при хромоэндоскопическом исследовании (Nett A. et al., 2014). У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) тщательная подготовка кишечника существенно облегчает выявление ВЗК-связанных неоплазий, особенно неполипозных поражений. Доказано негативное влияние неадекватной подготовки кишечника при проведении хромоэндоскопии (рис. 2) (Nett A. et al., 2014). Низкое качество подготовки кишечника снижает и экономическую эффективность эндоскопических исследований. Во-первых, неадекватная подготовка кишечника существенно увеличивает продолжительность колоноскопии. Так, по данным Froehlich F. et al. (2005), время достижения слепой кишки при плохой подготовке увеличивается в среднем на 4,2 мин (или на 35%) по сравнению с таковым у пациентов с хорошей/превосходной подготовкой. Во-вторых, в рамках действующих программ скрининга колоректального рака большинство специалистов строго рекомендуют проведение таким пациентам повторного исследования, причем с более агрессивным режимом подготовки, уже в течение последующих 2,5 (± 2) лет, а Американская рабочая группа по колоректальному раку даже в течение 1 года после первичной колоноскопии (Ben-Horin S. et al., 2007; Johnson D.A. et al., 2014). 6
9 Поскольку стандартный режим скрининга у лиц без дополнительных факторов риска развития рака толстой кишки предусматривает проведение колоноскопии не чаще чем один раз в 10 лет, сокращение в несколько раз интервала времени до повторного исследования практически у каждого четвертого пациента может привести к существенному удорожанию программ скрининга. Таким образом, достижение надлежащего качества подготовки кишечника к колоноскопии является одной из важнейших клинических задач, решение которой может не только повысить выявляемость серьезных заболеваний кишечника, таких как колоректальный рак, но и уменьшить затраты на проведение эндоскопических исследований. Недостатки основных методов подготовки кишечника До настоящего времени было предложено множество методов для оптимизации опорожнения кишечника, включая различные диеты, слабительные средства, клизмы и различные растворы для лаважа. Однако ни один из них, за исключением перорального лаважа препаратами макроголя (ПЭГ), так и не получил универсального признания специалистов, в первую очередь из-за проблем с безопасностью и переносимостью (Martens P. & Bisschops R., 2014). Основными недостатками традиционного подхода к подготовке кишечника с помощью клизм, по мнению Б.К. Поддубного и соавт. (2006), являются плохая очистка поверхности слизистой оболочки от содержимого кишечника (что затрудняет, а нередко и вообще не позволяет провести детальный осмотр), увеличение продолжительности исследования, а также искажение эндоскопической картины при раздражении слизистой оболочки водой и наконечником клизмы. В большинстве случаев врач-эндоскопист в связи с большим количеством каловых масс не может провести колоноскопию в полном объеме (до купола слепой кишки и терминального отдела подвздошной кишки). Кроме того, использование клизм требует, как правило, посторонней помощи, а при наличии геморроя или анальных трещин может вызывать дополнительную травматизацию. 7
10 8 Слабительные средства, так же как и клизмы, оказывают существенное негативное влияние на поверхностный эпителий кишечника человека, что может привести к некорректной интерпретации эндоскопических данных и постановке неправильного диагноза (Gaginella T.S. & Phillips S.F., 1976; Meisel J.L. et al., 1977; Saunders D.R. et al., 1977). В целом, применение стимулирующих/раздражающих слабительных средств (сенна, бисакодил и др.) как монопрепаратов для подготовки кишечника ограничено из-за необходимости использовать высокие дозы (сенна мг, бисакодил мг), что существенно повышает частоту побочных эффектов, таких как абдоминальный дискомфорт и коликообразные/спастические боли, в том числе тяжелые (Amato A. et al., 2010; Shavakhi A. et al., 2011; Wang H.S. & Lin J.K., 2003; Chen T.A. et al., 2009). Промывание так называемыми «физиологическими» электролитами, например, солевым раствором Levy (Levy A.G. et al., 1976), приводит к абсорбции больших объемов жидкости с развитием значительных нарушений водно-электролитного баланса (Fordtran J.S. et al., 1990). Это ограничивает использование подобных препаратов у пациентов с высоким риском, например, у пожилых пациентов и больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (Kiene K. et al., 1979; Minervini S. et al., 1980). Растворы для лаважа, содержащие сульфат натрия (в том числе препараты макроголя с сульфатом натрия), обладают крайне неприятным вкусом. По отзывам многих пациентов, вкус сульфатсодержащих препаратов не просто горький или горько-соленый, а тошнотворный или даже «рвотный». Эта особенность сульфата натрия может существенно снизить комплайенс и повлиять на выполнение пациентом инструкций при подготовке кишечника (DiPalma J.A. & Marshall J.B., 1990). Применение гиперосмолярных растворов на основе маннитола повышает риск развития острой дегидратации и может привести к вздутию кишечника в результате бактериальной ферментации маннитола с образованием водорода и метана (Захараш М.П., Захараш Ю.М., 2006). Смесь этих газов является потенциально взрывоопасной. В научной литературе описан случай с летальным исходом при проведении полипэктомии методом электрокоагуляции, причиной которого был взрыв газовой смеси в кишечнике после подготовки маннитолом (Bigard M.A. et al., 1979; Taylor E.W. et al., 1981). При использовании маннитола также повышается риск развития нарушений микробиоценоза кишечника с ростом популяции Escherichia coli (Keighley M.R. et al., 1981). По сравнению с макроголем подготовка с применением маннитола сопровождается повышенной частотой таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, абдоминальная боль и вздутие живота (Vieira M.C. et al., 2012).
11 Использование лактулозы для подготовки кишечника практически всегда сопровождается явлениями метеоризма, в связи с чем ее рекомендуют назначать только совместно с пеногасителями (симетикон). Худшую (по сравнению с макроголем) переносимость лактулозы отмечают многие исследователи. Такие побочные эффекты как тошнота и дискомфорт были более выражены у пациентов, принимавших лактулозу, а число пациентов, которые не смогли завершить подготовку кишечника с помощью лактулозы, в 2,5 раза превышало число таковых, использовавших с этой целью макроголь (Menacho A.M. et al., 2014). Кроме того, препараты лактулозы почти всегда содержат небольшое количество гликемических углеводов (сахаров), которые могут обусловить развитие гипергликемии после приема препарата. Этот факт следует учитывать при ведении пациентов с сахарным диабетом (Kirkman M.S. et al., 1997). Прием лактулозы у лиц с лактазной недостаточностью приводит к достоверному увеличению продукции водорода, а также вызывает развитие таких симптомов как флатуленция, вздутие и урчание в животе в 2 раза чаще, чем у лиц без признаков гиполактазии (Teuri U. et al., 1999). Получившие широкое распространение в конце 90-х годов препараты на основе фосфата натрия, сопоставимые по эффективности с растворами на основе макроголя, показали неблагоприятный профиль безопасности (Florentin M. et al., 2014; Щербаков П.Л. и соавт., 2014). Их не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью, циррозом печени и хронической сердечной недостаточностью из-за опасности развития серьезных водно-электролитных нарушений, таких как гипернатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия и гиперфосфатемия (Parikh K. & Weitz H. et al., 2011). Управление по надзору за качеством продуктов питания и лекарственных средств Правительства США (FDA) опубликовало 34 сообщения о нежелательных явлениях, связанных с применением фосфата натрия в период с 1997 по 2002 гг., в том числе о 18 случаях с серьезными нежелательными явлениями и 8 случаях с летальным исходом (Hookey L.C. et al., 2002). 9
12 В 2005 году было представлено описание 21 случая острой почечной недостаточности (ОПН) после подготовки кишечника пероральными препаратами фосфата натрия, квалифицированных авторами как острая фосфатная нефропатия. 4 пациентам из 21 в последующем потребовался постоянный гемодиализ, у 17 развилась хроническая почечная недостаточность (Markowitz G.S. et al., 2005). В последующем крупном ретроспективном когортном исследовании, включавшем 9799 пациентов, повышенный риск развития острых поражений почек при использовании перорального фосфата натрия для подготовки кишечника к колоноскопии был подтвержден (ОШ = 2,35; 95% ДИ: 1,51 3,66; p < 0,001) (Hurst F.P. et al., 2007). В период с 2006 по 2007 гг. FDA сообщило еще о 171 случае ОПН, связанном с использованием фосфата натрия, и всего о 10 случаях на фоне приема ПЭГ (Belsey J. et al., 2009). В 2009 году Министерство здравоохранения Канады также сообщило о 53 неблагоприятных реакциях, связанных с применением фосфата натрия, в том числе о 30 случаях дисфункции почек, 27 из которых были серьезными (Health Sciences Authority, 2009). Особое внимание, на наш взгляд, следует также обратить на 10-кратное (!) увеличение частоты воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника при использовании как фосфата натрия, так и комбинированного препарата пикосульфата натрия и цитрата магния (натрия пикосульфат + лимонная кислота + оксид магния) (Lawrance I.C. et al., 2011). Этот факт, установленный в недавнем проспективном слепом рандомизированном исследовании, включавшем 634 пациента ( хорошо согласуется с результатами ранее проведенных исследований, показавших, что применение фосфата натрия может сопровождаться множественными поражениями слизистой оболочки (эрозии, афтозные поражения, язвы) (Rejchrt S. et al., 2004; Atkinson R.J. et al., 2005). Полученные данные потенциально ограничивают применение указанных препаратов у больных воспалительными заболеваниями кишечника, в том числе у пациентов с подозрением на микроскопический колит. Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE) в своих последних рекомендациях (2013 г.) выступает против рутинного использования фосфата натрия для подготовки кишечника по соображениям безопасности (Hassan C. et al., 2013). 10
13 Современные требования к препаратам для подготовки кишечника С учетом вышеизложенного, современные препараты для подготовки кишечника должны удовлетворять трем основным критериям: во-первых, они должны быть максимально безопасными, в частности, растворы этих препаратов должны быть изотоническими и изоосмотическими, предотвращая, насколько это возможно, абсорбцию и секрецию воды и электролитов; во-вторых, препарат должен быть легким и удобным в применении, а также обладать приятным вкусом (отсутствие сульфата натрия, наличие сбалансированных ароматических веществ), максимально способствуя комплайенсу и соблюдению пациентом инструкций по подготовке; в-третьих, как врач, так и пациент должны иметь достаточно широкую возможность выбора схемы подготовки с использованием данного препарата, учитывающей время проведения исследования или оперативного вмешательства, принадлежность пациента к той или иной группе риска, а также его личные предпочтения. Например, должна быть предусмотрена возможность уменьшения объема раствора без потери эффективности у пожилых пациентов, больных кардиологического профиля и пациентов, которые по тем или причинам не могут (или не хотят) принять полную дозу препарата (4 л для ПЭГ). Бессульфатные препараты макроголя второго поколения, в том числе Эндофальк, полностью удовлетворяют этим требованиям. 11
14 Препараты макроголя в подготовке кишечника к эндоскопии Клиническая эффективность препаратов на основе макроголя По соотношению эффективности и безопасности препараты, содержащие макроголь (полиэтиленгликоль, ПЭГ), занимают лидирующее положение среди всех средств, используемых для подготовки кишечника, как к эндоскопическим исследованиям, так и к оперативным вмешательствам (Martens P. & Bisschops R., 2014). Макроголь (полимер этиленгликоля с эмпирической формулой: C 2n H 4n+2 O n+1 ) представляет собой инертное неабсорбируемое высокомолекулярное вещество, которое повышает осмотическое давление в просвете кишечника, не влияя при этом на абсорбцию и секрецию воды и электролитов (в отличие от солевых растворов) и не вовлекаясь в метаболизм дисахаридов (в отличие от маннитола). Использование ПЭГ в клинической практике (ортоградный кишечный лаваж), предложенное еще в 1980 году группой исследователей под руководством J.S. Fordtran (Davis G.R. et al., 1980), коренным образом изменило практику подготовки кишечника, как в амбулаторных условиях, так и в стационарах. Все современные рекомендации по подготовке кишечника, в том числе последние рекомендации Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE, 2013 г.), рассматривают макроголь (ПЭГ) как препарат выбора для рутинной подготовки кишечника (Hassan C. et al., 2013). На ранних этапах разработка макроголь-содержащих растворов была сосредоточена преимущественно на препаратах, дополнительно содержащих сульфат натрия. Поэтому большинство клинических публикаций, ограничиваются именно этим первым поколением растворов, содержащих полиэтиленгликоль. Второе поколение препаратов, к которым относится Эндофальк, не содержит сульфат натрия, но благодаря сходному водно-электролитному балансу и практически идентичной осмолярности ( 280 мосм/кг) клинические данные, полученные при исследовании растворов первого поколения, могут быть без каких-либо ограничений перенесены препараты второго поколения. 12
15 До настоящего времени был проведен целый ряд исследований, в ходе которых изучалась эффективность растворов макроголя для подготовки кишечника. В 4 базовых исследованиях проводилось сравнение ПЭГ со стандартными методами (жидкостная диета с использованием слабительных средств и клизм, применение сбалансированных растворов электролитов, нормальная диета с бисакодилом и клизмами, минимально «твердая» диета с клизмами). Во всех исследованиях было установлено, что применение растворов ПЭГ существенно превосходило традиционные методы, обеспечивая хорошие или превосходные результаты в 86 92% случаев. Опрос пациентов показал, что они предпочитают подготовку ПЭГ другим методам очищения кишечника, применявшимся у них ранее (Thomas G. et al., 1982; Ernstoff J.J. et al., 1983; Adler M. et al., 1984; DiPalma J.A. et al., 1984). В других 8 исследованиях хорошие/превосходные результаты подготовки кишечника были получены у % пациентов. Полное отсутствие или же минимальное остаточное количество частиц кала наблюдалось у 87% пациентов. При этом не отмечалось никаких клинически достоверных изменений гистологических или биохимических параметров даже у пациентов из групп высокого риска (Goldman J. & Reichelderfer M., 1982; Tolia V. et al., 1984; Brady C.E. 3 rd et al., 1985; Narula A. et al., 1985; Caos A. et al., 1986; Rösch T. & Classen M., 1987; Eisold H., 1999; Bokemeyer B., 2000). В 6 прямых сравнительных исследованиях препаратов ПЭГ, отличающихся молекулярной массой (3350 или 4000) и электролитным составом, различия между препаратами в отношении их эффективности и переносимости отсутствовали (Belsey J. et al., 2007). Отсутствие нарушений водно-электролитного обмена при использовании лаважа с макроголем наиболее ярко было продемонстрировано в исследовании у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. Применение 6 литров раствора в день диализа и накануне колоноскопии привело к хорошему/превосходному очищению кишечника без каких-либо достоверных изменений картины крови, уровня электролитов, мочевины и креатинина в сыворотке (Narula A. et al., 1985). В нескольких исследованиях у детей и подростков применение растворов макроголя обеспечивало эффективное и безопасное очищение кишечника, не сопровождаясь сколь-нибудь заметными изменениями лабораторных показателей (Tolia V. et al., 1984; Pashankar D.S. et al., 2004; Adamiak T. et al., 2010; Abbas M.I. et al., 2013). 13
16 Исследования последних лет, в том числе метаанализы и систематические обзоры, показали, что препараты ПЭГ имеют существенно лучший профиль безопасности, чем препараты на основе фосфата натрия (при сопоставимой эффективности), а также превосходят по эффективности все остальные методы подготовки кишечника, не использующие фосфат натрия (ОШ = 2,02; 95% ДИ = 1,08 3,78) (Belsey J. et al., 2009; Nyberg C. et al., 2010; Belsey J. et al., 2012; Martens P. & Bisschops R., 2014). Кроме того, схемы подготовки на основе ПЭГ (в отличие от схем, использующих любые другие препараты) обеспечивают гораздо лучшее качество подготовки проксимальных отделов толстой кишки (ОШ = 2,36; 95% ДИ = 1,16 4,77) (Belsey J. et al., 2012). Это имеет важное значение для диагностики трудновыявляемых новообразований кишечника с преимущественной локализацией в восходящей кишке так называемых «плоских» и «вдавленных» поражений (неполипозные колоректальные новообразования) и «зубчатых» неоплазий (Lasisi F. & Rex D.K., 2011). Преимущества бессульфатных препаратов макроголя второго поколения Препараты на основе макроголя (ПЭГ) являются «золотым» стандартом при подготовке кишечника (Martens P. & Bisschops R., 2014). Однако в составе всех макроголь-содержащих препаратов первого поколения имеется сульфат натрия (как фактор осмолярности раствора), обладающий, как уже отмечалось, крайне неприятным (тошнотворным, «рвотным») вкусом. Плохие вкусовые качества препаратов, содержащих сульфат натрия, могут снижать комплайенс и отрицательно сказываться на соблюдении пациентом инструкций при подготовке кишечника к колоноскопии (DiPalma J.A. & Marshall J.B., 1990). Повышенная концентрация ПЭГ и модифицированный баланс электролитов (по сравнению с обычными растворами для лаважа) позволили полностью обойтись без сульфата натрия в препаратах второго поколения, к которым относится и Эндофальк. Разработка бессульфатного макроголь-содержащего раствора для лаважа кишечника, лежащего в основе Эндофалька, базируется на фундаментальном исследовании Fordtran J.S. et al. (1990), который смог продемонстрировать практически нейтральный баланс между абсорбцией и секрецией электролитов и воды. 14
17 Многочисленные клинические исследования показали, что подготовка кишечника бессульфатным препаратом ПЭГ не вызывает достоверных изменений водно-электролитного обмена (Goldman J. & Reichelderfer M., 1982; Thomas G. et al., 1982; Ambrose N.S. et al., 1983; Adler M. et al., 1984; Tolia V. et al., 1984; Fleites R.A. et al., 1985; Narula A. et al., 1985; DiPalma J.A. & Marshall J.B., 1990). Клинически также была подтверждена высокая степень комплайенса при применении бессульфатного препарата ПЭГ, прежде всего, благодаря его приятному вкусу (Tomlinson T.L. et al., 1988). При оценке вкусовых ощущений абсолютное большинство пациентов предпочитали бессульфатный препарат ПЭГ препарату ПЭГ первого поколения с сульфатом натрия (77% vs. 23%, p < 0,001) (DiPalma J.A. & Marshall J.B., 1990). По данным Raymond J.M. et al. (1996), 72% пациентов снова были готовы использовать бессульфатный препарат ПЭГ для подготовки к последующей колоноскопии в отличие от всего лишь 44% пациентов, готовых повторно применить препарат ПЭГ, содержащий сульфат натрия (p < 0,05). Обобщенные результаты наиболее известных клинических исследований, касающихся применения препаратов макроголя (обоих поколений) для подготовки кишечника к эндоскопии, представлены в таблице. Основные результаты клинических исследований препаратов макроголя (ПЭГ) Макроголь-содержащие растворы для лаважа первого и второго поколения являются безопасной и эффективной альтернативой традиционным методам подготовки кишечника с использованием слабительных средств и клизм, превосходя их в отношении эффективности Макроголь-содержащие растворы для лаважа обоих поколений практически не влияют на абсорбцию и секрецию электролитов и воды Макроголь-содержащие препараты обоих поколений имеют существенно лучший профиль безопасности, чем препараты на основе фосфата натрия Макроголь-содержащие препараты обеспечивают гораздо лучшее качество подготовки проксимальных отделов толстой кишки Макроголь-содержащие растворы для лаважа второго поколения (например, Эндофальк), не содержащие сульфат натрия, лучше переносятся пациентами благодаря приятному вкусу 15
18 Безопасность, нежелательные явления, противопоказания и меры предосторожности при использовании препаратов макроголя Эффективность подготовки кишечника в значительной степени зависит от переносимости и безопасности применяемого пациентом препарата. Фундаментальные исследования, проведенные Fordtran J.S. et al. (1990), показали, что электролиты, содержащиеся в Эндофальке, не оказывают практически никакого влияния на метаболизм собственных электролитов организма. Вследствие высокого содержания ПЭГ (макроголя) и высокой осмолярности (288 мосм/кг) при применении препарата не происходит перемещения воды между просветом кишечника и сосудистым руслом. Исследования подострой и хронической токсичности показали, что макроголь (ПЭГ) 3350 обладает крайне высоким потенциалом безопасности даже при повторном применении. Исследования тератогенности и мутагенности/канцерогенности, проведенные на животных, также продемонстрировали полную безопасность препарата (Weil C.S. & Smyth H.F., 1954; Smyth H.F. et al., 1955; Saito M. et al., 1984). Наблюдаемые побочные эффекты ПЭГ-содержащих растворов первого и второго поколения преимущественно гастроинтестинального происхождения (тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, желудочные колики, метеоризм, раздражение ануса). Как правило, это невыраженные преходящие жалобы, связанные с употреблением большого количества жидкости в течение сравнительно короткого периода времени. В отдельных случаях (очень редко, то есть менее чем в 0,01% случаев) у пациентов при применении ПЭГ наблюдались аритмии, тахикардия и отек легких. Пациенты с повышенным риском развития таких побочных эффектов должны подвергаться тщательному мониторингу на предмет развития нарушений водно-электролитного баланса. Очень редко (< 0,01%) у некоторых больных может наблюдаться снижение уровней кальция, калия и натрия в сыворотке, которое, в свою очередь, может послужить причиной развития неврологических реакций. К числу других, также очень редких, побочных ответов относятся крапивница, ринорея, дерматит, скорее всего, аллергического происхождения, анафилактический шок. Было зарегистрировано 2 случая синдрома Маллори-Вейсса как результат рвоты после употребления раствора, содержащего ПЭГ. 16
19 Следует также помнить, что лекарственные средства или БАД, принимаемые перорально незадолго до приема Эндофалька, могут частично или полностью вымываться, что существенно сказывается на их абсорбции. В таких случаях следует рассматривать возможность парентерального введения жизненно важных для пациента лекарств. Эндофальк противопоказан при илеусе или подозрении на илеус, при перфорации, тяжелом активном язвенном колите, токсическом мегаколоне, нарушениях опорожнения желудка, гиперчувствительности к полиэтиленгликолю и вспомогательным вещества. Препарат не следует применять у пациентов, находящихся в бессознательном сознании или в состоянии нарушенного сознания, а также у пациентов с тенденцией к аспирации или регургитации и нарушениями глотательного рефлекса. У пациентов с рефлюкс-эзофагитом или ранее выявленными сердечными аритмиями, синоаурикулярной блокадой или синдромом слабости синусового узла, а также у пожилых людей Эндофальк должен назначаться только под наблюдением медицинского персонала. У пациентов группы риска, в частности у ослабленных и пожилых людей, необходимо проведение тщательного мониторинга водноэлектролитного баланса. Препарат не следует применять у пациентов с почечной и сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) и заболеваниями печени, а также у пациентов с тяжелой дегидратацией, так как безопасность его применения в этих группах пациентов не была доказана в достаточной мере. Эндофальк может применяться у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (кроме тяжелого активного язвенного колита и токсического мегаколона), однако с осторожностью и под медицинским наблюдением. Опубликованных данных, касающихся применения Эндофалька у беременных и кормящих женщин, нет. Однако, поскольку всасывание макроголя 3350 чрезвычайно низкое, можно рассматривать вопрос о назначении Эндофалька беременным и кормящим женщинам после тщательной оценки соотношения пользы и риска. 17
20 Механизм действия, клиническая эффективность и преимущества Эндофалька Фармакодинамический эффект любого лаважа заключается в индукции водянистой диареи и ускорении кишечного пассажа. Однако эта диарея должна оказывать минимальное влияние на обмен электролитов и воды у пациента. Эндофальк представляет собой смесь макроголя 3350 и различных солей для получения изотонического раствора, используемого для очищения кишечника. Электролиты, содержащиеся в Эндофальке, сбалансированы таким образом, чтобы противодействовать, как абсорбции, так и секреции воды и электролитов в желудочно-кишечном тракте. Благодаря использованию полиэтиленгликоля с более низкой молекулярной массой (3350 г/моль вместо 4000 г/моль), обладающего более высокой растворимостью, удается легче получить раствор, изоосмолярный плазме крови (рис. 3). Это позволило избавиться от сульфата натрия, сократив тем самым количество электролитов в препарате в 2 раза. В результате, при применении препарата не происходит сколь-нибудь существенного перемещения воды и электролитов между просветом кишечника и сосудистым руслом. Макроголь же сам по себе является инертным соединением, которое практически не абсорбируется при прохождении через желудочно-кишечный тракт и не подвергается метаболизму (с мочой выделяется всего лишь 0,06 0,09% от принятой дозы макроголя). Рис. 3. Растворимость ПЭГ с различной молекулярной массой в воде (по данным производителя разных видов макроголя INEOS Oxide, Бельгия). 18
21 Состав Эндофалька макроголь 3350 NaCL KCl NaHCO 3 вкусовые вещества 105,00 г/л 2,80 г/л 0,37 г/л 1,43 г/л не содержит сульфат натрия (Na 2 SO 4 ) не содержит сахар обладает приятным сбалансированным вкусом апельсина и маракуйи В исследовании на 250 больных оценивали эффективность подготовки Эндофальком к эндоскопическим исследованиям и оперативным вмешательствам на кишечнике (Захараш М.П. и Захараш Ю.М., 2006). У 217 (87%) пациентов подготовку кишечника оценивали как отличную или хорошую (полное отсутствие резидуальных фекальных масс или наличие прозрачной жидкости, не препятствующей осмотру). Удовлетворительной (9%) считали подготовку, когда в просвете кишки обнаруживались остатки каловых масс, позволяющие, тем не менее, успешно провести исследование. У 4% пациентов из-за плохой подготовки кишечника полноценный осмотр был невозможен (в основном это было связано с нарушением режима приема препарата) (рис. 4). Рис. 4. Качество подготовки кишечника при использовании Эндофалька (Захараш М.П. и Захараш Ю.М., 2006). 19
22 Рис. 5. Сравнительная эффективность различных схем подготовки кишечника (Zakharash Y. et al., 2006). В другом исследовании, включавшем 331 пациента, прямое сравнение Эндофалька с классическим препаратом ПЭГ, содержащим сульфат натрия, показало сопоставимую высокую эффективность обоих препаратов при применении в дозе 4 л (около 90%). При использовании уменьшенного объема раствора Эндофалька (3 л) хорошей и очень хорошей подготовки удалось добиться в 72% случаев (рис. 5) (Zakharash Y. et al., 2006). Как приемлемый (хороший или отличный), вкус препарата оценили более 80% пациентов, использовавших Эндофальк, и 68% пациентов, принимавших сульфатсодержащий препарат ПЭГ. 81% пациентов в группе, использовавшей 3 л Эндофалька, подтвердили удобство применения, в то время как в обеих группах, использовавших схемы с 4 л препаратов, их применение признали удобным только 54% пациентов. Процент нежелательных явлений больше зависел от объема раствора, чем от наличия/отсутствия сульфата натрия в его составе 46% при применении 3 л Эндофалька, 63% и 68% при применении 4 л Эндофалька и 4 л сульфатсодержащего препарата ПЭГ соответственно (рис. 6). 20
23 Рис. 6. Побочные эффекты при различных схемах подготовки кишечника (Zakharash Y. et al., 2006). В отечественном исследовании, сравнивавшем Эндофальк (3 л) и макроголь 4000 (4 л), эффективность обоих препаратов также была сопоставимой (Щербаков П.Л. и соавт., 2014). У 87,4% пациентов, получавших Эндофальк (первая группа), и 85,8%, получавших макроголь 4000 (вторая группа), степень очистки кишечника была максимальной и составляла 36 баллов (из 36 возможных). У 9,4% пациентов первой группы и 7,6% второй оценка соответствовала баллам, у 3,2% пациентов первой группы и 5,6% второй баллу. Количество остаточной жидкости в обеих группах оценивалось в 0 1 балл. При оценке субъективных ощущений большинству пациентов первой группы Эндофальк понравился, и они его оценили как «хорошо» (96,5%), в то время как макроголь 4000 понравился менее чем половине пациентов второй группы (43,6%) (p < 0,05). Тошноту при приеме препаратов испытывали 14 пациентов второй группы и 2 первой, рвота отмечалась только у пациентов второй группы (1 пациент). Слабость развилась у 12 человек, принимавших макроголь 4000, и только у одного пациента при приеме Эндофалька. Жажду после приема препаратов испытывали 4 пациента второй группы и 1 пациент из группы Эндофалька. При анализе данных инструментальных и лабораторных исследований отмечалось лишь незначительное повышение артериального давления у 5 пациентов, принимавших макроголь 4000 (Щербаков П.Л. и соавт., 2014). 21
24 В другом отечественном исследовании при сопоставлении данных, полученных при оценке качества подготовки по Бостонской шкале (BBPS Boston bowel preparation scale), также не было выявлено достоверных различий в эффективности Эндофалька и Фортранса. Практически во всех случаях качество подготовки было удовлетворительным, хорошим или превосходным (5 9 баллов по Бостонской шкале). Средние значения показателя BBPS для Эндофалька и Фортранса не различались и составляли 7,81 и 7,84 баллов соответственно. Количество недопитого раствора и частота рвоты в обеих группах также не различались. В то же время пациенты, принимавшие Эндофальк, достоверно реже жаловались на тошноту и вздутие живота. Субъективно (при использовании визуально-аналоговой шкалы) пациенты лучше переносили подготовку Эндофальком (Богатков Н.Д. и соавт., 2010). Преимущества Эндофалька Изготовлен на основе макроголя (полиэтиленгликоль, ПЭГ) с более низкой молекулярной массой 3350, что позволяет добиться изоосмолярности раствора, существенно сократив содержание электролитов Раствор Эндофалька не содержит сульфата натрия, ответственного за неприятный, горький вкус препаратов первого поколения на основе ПЭГ 4000 Качество подготовки кишечника не отличается от препаратов на основе ПЭГ 4000, содержащих сульфат натрия (Wexner S.D. et al., 2006) У подавляющего большинства пациентов (70% и более) достаточно приема всего 3 л раствора Эндофалька для достижения хорошей/очень хорошей подготовки кишечника к исследованию (Zakharash Y. et al., 2006; Щербаков П.Л. и соавт., 2014) Применение 3 л раствора существенно лучше переносится больными и сокращает число побочных эффектов (Zakharash Y. et al., 2006) Пациентам с запорами и/или массой тела более 80 кг можно рекомендовать прием 4 л раствора Безопасность применения ПЭГ 3350 для подготовки кишечника подтверждена в многочисленных клинических исследованиях, в том числе у детей (1 18 лет) (Adamiak T. et al., 2010; Abbas M.I. et al., 2013) 22
25 100% 80% 60% 40% 20% 0% ПЕРВЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ЭНДОФАЛЬК ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К КОЛОНОСКОПИИ В РОССИИ 23 Применение 3л литров раствора Эндофальк по двухэтапной схеме не уступает по качеству подготовки схеме с 4л ПЭГ 4000 (отличная подготовка более чем у 85% пациентов), но превосходит ее по переносимости по данным рандомизированного слепого исследования, проведенного в МКНЦ 1 Применение 4л раствора Эндофальк по двухэтапной схеме по данным рандомизированного слепого перекрестного исследования обеспечивает такое же высокое качество подготовки к исследованию, как и препараты на основе ПЭГ 4000, но достоверно лучше переносится больными 2 2 группы больных получали 3л Эндофалька (n = 29) или 4л раствора ПЭГ 4000 (n=39) Использовалась двухэтапная схема подготовки Оценивалось качество подготовки по Чикагской шкале «слепым методом» ретроспективно по видеозаписи Оценивалась переносимость подготовки и вкусовые качества раствора 32 пациента с 2 последовательными колоноскопиями по поводу полипэктомии Перекрестное назначение 4л Эндофалька или раствора ПЭГ 4000 Оценивалось качество подготовки по Бостонской шкале «слепым методом» ретроспективно по видеозаписи Оценивалась переносимость подготовки по ВАШ и наличию симптомов Качество подготовки и субъективная оценка переносимости и вкуса больными Переносимость подготовки 4л раствора ПЭГ 4000 и Эндофалька 1,0 * p<0,05 0,8 0,6 0,4 87.4% 85.8% 5.6% 100.0% 43.6% 96.5% 0, Больные с отличной подготовкой Оценили вкус как ХОРОШИЙ Оценили переносимость подготовки как ХОРОШАЯ 0,0 Переносимость по ВАШ* Метеоризм* Тошнота* Эндофальк ПЭГ 4000 Выводы исследования: Выводы исследования: эффективность очистки кишечника одинакова на 3л Эндофалька и 4л ПЭГ 4000 Эндофальк обладает лучшими органолептическими свойствами качество очищения кишечника Эндофальком и ПЭГ 4000 не отличается Эндофальк лучше переносится больными и реже вызывает метеоризм и тошноту 1 П. Л. Щербаков, А. И. Парфенов, Е. В. Албулова Новые схемы подготовки кишечника к колоноскопии ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2014, 11 2 Н. Д. Богатков, А. А. Стекольников, Я. Ю. Прокофьева, А. О. Эфендиев, М. П. Королев Качество и переносимость подготовки к колоноскопии препаратами, содержащими полиэтиленгликоль ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ОКТЯБРЬ 2014, 10