ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
1 ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ВВЕДЕНИЕ Доброкачественные гиперплазии молочной железы (ДГМЖ) относятся к «болезням цивилизации». Они связаны с гормональными изменениями в организме женщины, так называемым синдромом доминирования эстрогенов. Актуальность изучения данной проблемы обусловлена не только высокой распространенностью и широким спектром клинических проявлений этой патологии, но и тем фактом, что на сегодняшний день не существует четких рекомендаций и схем лечения ДГМЖ [4, 7, 13, 17, 20]. У женщин, страдающих пролиферативными формами доброкачественных заболеваний МЖ, риск развития рака молочной железы (РМЖ) повышен в десятки раз [5, 10, 22]. РМЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин не только в Украине, но и во всех экономически развитых странах [6, 13, 14, 33]. Интегральными показателями качества медицинской помощи онкологическим больным являются летальность до года с момента установления диагноза и начала лечения, а также 5-летняя выживаемость [12, 16, 27]. Ежегодно в Украине до 37 40% больных умирают на протяжении года с момента установления диагноза, а показатель 5-летней выживаемости составляет не более 50%. В структуре заболеваемости и смертности женщин в Украине РМЖ занимает первое место. Отмечается неудержимая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака: каждый год в Украине регистрируется до 17 тысяч новых случаев РМЖ, среди которых 25% у женщин репродуктивного возраста. Ежегодно умирает 8 тысяч больных РМЖ. Анализ заболеваемости за гг. показал, что число случаев РМЖ увеличилось максимально в сравнении с другими локализациями. В 2000 г. заболеваемость РМЖ по Украине составляла 56,6 на 100 тыс. женского населения, а в 2013 году этот показатель достиг 72,5 [12, 16]. Заболеваемость РМЖ продолжает расти во всех экономически развитых странах, поэтому вопросы скрининга, ранней диагностики, лечения и, конечно, профилактики РМЖ являются весьма актуальными [3, 10, 13, 35, 42]. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ Особенности строения (МЖ) затрудняют возможность четкого дифференцирования физиологических и патологических изменений в органе. МЖ никогда не бывает в состоянии морфофункциональной стабильности из-за высокой чувствительности к гормональным факторам (как физиологическим, так и патологическим), влияния на ее структуру генитальной и экстрагенитальной патологий, а также стрессов и психоэмоционального состояния женщины. Все эти факторы предопределяют предрасположенность МЖ к развитию различных гиперпластических процессов. Клиническими проявлениями пролиферативных состояний МЖ являются болевой синдром, уплотнение тканей и появление новообразований. Это негативно отражается на состоянии здоровья и качестве жизни современной женщины и требует своевременной медикаментозной коррекции [1, 2, 5, 18, 21]. У больных нейроэндокринными гинекологическими заболеваниями патологическая перестройка МЖ выявляется до 90% случаев [6, 8, 20, 30]. МЖ это гормонопродуцирующий, гормонорегулируемый и гормонозависимый орган, «зеркало» гормонального состояния женщины. Одной из главных причин роста предопухолевых и опухолевых процессов МЖ является изменение социального и репродуктивного поведения современной женщины. Многочисленные исследования доказали, что основной причиной рака репродуктивных органов является гиперэстрогения. Изменения в жизни современных женщин раннее менархе, единичные и поздние (после 30 лет) первые роды, отказ от грудного вскармливания, аборты, бесконтрольный прием гормональных препаратов приводят к длительной эстрогенной стимуляции женского организма. Известно, что основное назначение эстрогенов заключается в регулировании развития и функционирования женской репродуктивной системы, регуляции сердечно-сосудистой системы, метаболизма костной ткани и нейроэндокринной системы (совместно с гонадотропинами и прогестероном). Однако эстрогены могут также оказывать активизирующее влияние на рост опухолей в гормонозависимых тканях, стимулируя развитие доброкачественных и злокачественных опухолей в эпителии МЖ, эндометрия, яичниках, шейке матки, слизистых гортани, пищевода, прямой кишки [7, 17, 19, 28]. Эстрогены могут быть как промоторами, так и инициаторами опухолевого процесса. В связи с этим различают два основных типа гормонального эстроген-индуцированного канцерогенеза: промоторный (физиологический) и генотоксический [5, 32, 37]. Промоторный вариант гормонального канцерогенеза в тканях женской репродуктивной системы можно наблюдать на примерах ежемесячных колебаний митотической активности. Под воздействием эстрогенов в первой фазе Н.Н. ВОЛОШИНА к. мед. н., доцент кафедры онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования ORCID: С.Н. ПАЩЕНКО к. мед. н., доцент кафедры онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования Н.А. ВОЛОШИН д. мед. н., профессор, заведующий кафедрой анатомии Запорожского государственного медицинского университета Н.Ф. ЩУРОВ к. мед. н., доцент кафедры онкологии Запорожского государственного медицинского университета Ф. ШАХ ассистент кафедры онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования Контакты: Волошина Надежда Николаевна Запорожская медицинская академия последипломного образования 69096, Запорожье, бул. Винтера, 20 тел.: +38 (066) / 6 (26) / гудень 2015 ISSN DOI:
2 менструального цикла (МЦ) возникает пролиферация клеток эндомет рия и протоков МЖ, которые во второй фазе цикла подвергаются апоптозу. Клеточная пролиферация контролируется взаимодействием эстрогенов и эстрогеновых рецепторов (ЕR), которые создают гормон-рецепторный комплекс. Попав в ядро, комплекс эстроген-er активирует эстрогенозависимые гены, которые прямо или опосредованно контролируют пролиферацию, а также повышают чувствительность клеток к факторам, активирующим гиперпластические процессы [8, 10, 31]. Регулярно повторяющиеся циклы клеточного деления неизбежно повышают частоту спонтанных мутаций (особенно при наличии факторов онкологического риска). При накоплении генетических ошибок, не устраненных иммунной системой, эстрогенозависимая пролиферация может привести к развитию опухоли. Под воздействием эстрогенов могут пролиферировать и уже малигнизированные клетки, накопление которых приводит к формированию опухолевого клона. За последние десятилетия представления о молекулярно-геномных механизмах воздействия эстрогенов на гормоночувствительные клетки различных органов значительно расширились. Установлены различные формы ЕR (ядерные α-, β- и неядерные), имеющие различные функции и локализацию в разных органах и тканях, определен полиморфизм генов, кодирующих ЕR [2, 9, 26]. Концепция генотоксического эстроген-индуцированного канцерогенеза сформировалась в 80-х годах ХХ столетия. Имеются работы, подтверждающие способность метаболитов эстрогенов повреждать ДНК клеток и приводить к изменениям клеточного генома [9, 17, 23]. Доказано, что агрессивные метаболиты эстрогенов (16α-гидроксиэстрадиол) могут увеличивать доступность хроматина к влиянию истинных канцерогенов, усиливать образование свободных радикалов с последующей активацией протоонкогенов и ослаблять репарацию поврежденного генома. В последние годы выявлена четкая закономерность между активностью метаболитов эстрогенов и развитием опухолей в эстрогенозависимых тканях, т. е. в тех тканях, в которых имеются рецепторы к эстрогенам [2, 7, 25, 31]. Конверсию метаболитов эстрогенов осуществляет монооксигеназная система печени, которая представлена ферментами цитохрома Р450 (CYP450). Основная задача этих ферментов катализировать образование гидрокси-производных различных ксенобиотиков, что облегчает их растворимость и выведение с мочой. CYP450 семейства 1 (CYP1) катализирует присоединение гидроксила во 2-е и 16-е положение углерода в молекуле эстрона (Е1). Он катализирует образование 2-гидроксиэстрона (2-OHE1). Другой фермент надсемейства цитохромов Р450, CYP1B1, катализирует 16-гидроксилирование эстрона с образованием 16α-гидроксиэстрона (16α-OHE1). Эта изоформа фермента индуцируется канцерогенами и пестицидами. Доказано, что метаболиты 2-OHE1 и 16α-OHE1 обладают абсолютно противоположными биологическими эффектами. 2-OHE1 не влияет на пролиферацию клеток, в то время как 16α-OHE1, наоборот, стимулирует рост клеток и является агонистом эстрогенов. Изучение функций этих двух метаболитов позволило выявить однозначную связь между уровнем 16α-OHE1 и риском развития опухолей в эстрогенозависимых тканях [2, 5, 15]. Многочисленные эксперименты in vivo доказали необходимость в поддержании такого баланса между этими метаболитами, при котором концентрация 2-OHE1 должна превышать 16α-OHE1 как минимум в 2 и более раз. Отношение 2-OHE1 к 16α-OHE1 является биомаркером, надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстрогенозависимых опухолей. Наибольшее число исследований, посвященных изучению роли эстрогенов и их метаболитов, проведено на модели РМЖ. Доказано, что уровень эстрадиола в сыворотке крови варьирует в различных этнических популяциях, достоверно коррелирует с повышенным риском РМЖ. При возрастном дисбалансе гормонов отмечается повышение локального уровня эстрогенов в МЖ. У больных РМЖ отмечается активация процессов 16α-гидроксилирования, с повышением концентрации агрессивных метаболитов [8, 17, 34]. Нарушение баланса эстрогенов и прогестерона, в результате чего развивается абсолютная или относительная гиперэстрогения, а также дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза являются одними из основных причин гиперпластических процессов репродуктивных органов [4, 14, 29, 35, 36]. Поэтому назначение гестагенов патогенетически обоснованный метод лечения гиперэстрогении. Однако патологические изменения в МЖ часто являются одной из причин отказа пациенток от применения системной гестагенотерапии ввиду усугубления ДГМЖ. Высокая частота метаболических нарушений, развитие психопатологического и физикального симптомокомплексов, которые формируют синдром непереносимости гестагенов, заставляют искать альтернативу этим гормонам [2, 5, 14, 38, 42]. Во всем мире в связи с ростом онкологической заболеваемости усиливается акцент на раннюю диагностику и профилактику опухолей. В качестве одного из вариантов противоопухолевой защиты рассматриваются особенности питания и различные диеты. Эпидемиологические исследования показали, что в странах, где в рацион традиционно входят местные сезонные овощи и фрукты, а рыбу едят чаще, чем мясо (Китай, Япония и др.), число случаев рака значительно ниже, чем в развитых странах с расширенной сетью фастфудов. Длительные сроки сохранения продуктов, добавление консервантов, искусственных пищевых красителей, усилителей вкуса, употребление алкоголя отрицательно влияют на здоровье. Важный момент в жизни человека питье чистой воды. Чай является одним из наиболее популярных напитков во всех странах. Имеются многочисленные эпидемиологические исследования о противоопухолевых эффектах отдельных компонентов чая. По данным китайских исследователей, частое употребление зеленого чая снижает заболеваемость раком ротовой полости, пищевода, гортани и МЖ. Защитный эффект зеленого чая также подтвержден в Японии, Турции, Швеции и других странах [5, 33, 39, 40, 41]. Японские исследователи рекомендуют употреблять женщинам до 10 чашек зеленого чая для профилактики РМЖ. Доказано, что водный настой зеленого чая содержит катехины, обладающие целым спектром защитных эффектов на органы и ткани. Эпигаллокатехины обладают сильным антиоксидантным действием и мощным антипролиферативным эффектом. Отличительная особенность чайных катехинов избирательная активность по отношению к пролиферирующим, быстро делящимся клеткам, которая чрезвычайно высока в отношении гиперпла- 6 (26) / грудень / 50 ISSN
3 стических процессов вне зависимости от стимулов. Один из представителей чайных катехинов эпигаллокатехин-3-галлат нетоксичное вещество, противоопухолевой активности которого посвящено много исследований [5, 21, 25, 41]. Доказано, что эпигаллокатехин-3-галлат способен блокировать цитокины интерлейкин-8, фактор некроза опухолей α, транскрипционный фактор NF-kB, которые являются основными факторами воспаления и пролиферации и всегда присутствуют при мастопатиях, доброкачественных и злокачественных новообразованиях. В исследованиях на животных показано, что, кроме антиоксидантных свойств, полифенолы чая могут ингибировать пролиферацию и ангиогенез опухоли, а также стимулировать ферменты детоксикации, обладающие противоопухолевым эффектом [34, 38, 41]. Многочисленные исследования последних лет посвящены фитонутриентам веществам растительного происхождения. В ряде исследований было установлено наличие обратной зависимости между высоким уровнем употребления в пищу овощей семейства крестоцветных (различные виды капусты, редис, репа, брюква) и частотой возникновения опухолей тонкого и толстого кишечника, а также опухолей МЖ и матки у женщин. Именно с регулярным употреблением в пищу некоторых из этих продуктов ученые связывают низкую заболеваемость РМЖ на Востоке (Китай, Япония) [8, 20, 28, 30]. С 1995 года овощи семейства крестоцветных, по рекомендации Всемирного фонда исследования рака (World Cancer Research Fund International), считаются источником биологически активных веществ, обладающих наибольшей антиканцерогенной, антипролиферативной и антимутагенной активностью, и включены в перечень растительных групп, абсолютно необходимых для правильного жизнеобеспечения организма [9, 10, 18, 30, 36]. Основными представителями семейства крестоцветных являются брюссельская, цветная, белокочанная, огородная капуста, брокколи, кольраби, брюква, репа и кресс водяной. Крестоцветные растения имеют характерный хромосомный набор глюкозинолатов элементов, являющихся предшественниками фитонутриентов, которые могут значительно снижать риск развития онкологических заболеваний. Терапевтические концентрации фитонутриентов оказывают выраженный положительный эффект на гиперпластические процессы. Они способствуют избирательному ингибированию роста опухолевых клеток и индукции апоптоза [26, 29, 36]. Одним из таких веществ является индол-3-карбинол, который получают из овощей семейства крестоцветных (это все виды капусты брокколи, цветная, белокочанная, брюссельская). За более чем 10-летнюю историю исследований индол-3-карбинола показано, что это вещество обладает высокой избирательной противоопухолевой активностью в отношении многих типов клеток [7, 9, 20, 26, 32]. Важную роль в патогенезе ДГМЖ играет повышение уровня пролактина. Гиперпролактинемия причина частых нарушений менструальной и генеративной функций, а также ДГМЖ, что крайне негативно отражается на качестве жизни женщин [1, 15]. Довольно часто наблюдается не постоянное, а временное (латентное или скрытое) увеличение секреции пролактина. Нерегулярные всплески уровня пролактина, сочетающиеся с гиперэстрогенией, вызывают нагрубание, болезненность МЖ (масталгию). Гиперпролактинемия индуцирует нарушения менструальной функции, вызывает патологический стероидогенез в яичниках, что также усугубляет морфофункциональные нарушения в МЖ, способствует развитию дисгормональных заболеваний МЖ и усиливает риск развития РМЖ [11, 15, 22]. Для лечения гинекологических заболеваний более 2500 лет используется прутняк обыкновенный (Авраамово дерево, монаший перец). Давние традиции использования и современные научные исследования сделали препараты на основе этого растения широко применяемыми при лечении ряда женских заболеваний. Гиппократ писал: «Если кровь течет из утробы, дайте женщине выпить темного вина, в которое погружены листья Авраамова дерева». Прутняк также упоминается в работах известных ученых Древней Греции и Рима Плиния, Диоскорида и Теофраста. В ХХ веке это растение «вернул» в медицину немецкий исследователь Герхард Мадаус. Опираясь на историю применения прутняка, он провел ряд экспериментов на животных, в которых установил, что наибольшей лекарственной активностью обладают именно плоды растения. Каким же образом прутняк действует на здоровье женщины? Многие нарушения женского здоровья связаны с повышенной выработкой гипофизом гормона пролактина. В норме он способствует развитию МЖ, готовит их к лактации, регулирует выработку молока. При определенных нарушениях его избыток может стать причиной нарушения МЦ, бесплодия, боли в груди и мастопатии, предменструального синдрома (ПМС). Выработку пролактина контролирует гипоталамус она тормозится биологически активным веществом дофамином. Экстракт прутняка обладает действием, аналогичным действию дофамина, способствуя снижению выработки пролактина. В свою очередь, нормализация уровня этого гормона содействует установлению физиологического соотношения между эстрогенами и прогестероном. Это ведет к налаживанию МЦ, смягчению симптомов предменструального синдрома, нормализации созревания фолликула и овуляции. Доказано, что прутняк избирательно эффективен при расстройствах, связанных с гормональными нарушениями, включая недостаточность желтого тела. Многие нарушения МЦ и трудности с зачатием связаны с низкой или нерегулярной выработкой прогестерона во второй фазе цикла, что может быть следствием недостаточности желтого тела. Симп томы этого состояния связаны с нерегулярностью МЦ, укорочением его второй фазы и снижением уровня прогестерона. Прутняку посвящено большое количество научных исследований. Например, в 1982 году W. Amann показал, что экстракт прутняка помогает в лечении аменореи, эффективен в восстановлении гормонального баланса и установлении регулярности МЦ [43]. В 2002 году J. Bergmann проводил исследование, применяя прутняк в отношении 67 женщин с расстройствами цикла и овуляции, в результате чего у пациенток увеличился уровень прогестерона, удлинилась вторая фаза МЦ, овуляция стала более ранней [44]. Немаловажным также является то, что нормализация уровня пролактина, с одной стороны, благоприятно воздействует на морфофункциональное состояние МЖ, а с другой способствует нейрогуморальной регуляции и смягчению психоэмоционального состояния пациенток. Указанные свойства прутняка нашли свое применение в препарате Эпигалин Брест (Biohealth International GmbH, Германия) зарегистрированном в Украине новом фитохимическом онкопротекторе на основе индол-3-карбинола, эпигаллокате- / 6 (26) / гудень 2015 ISSN