Гемцитабин (Гемзар) и его место в современной противоопухолевой химиотерапии

Гемцитабин (2–дезокси–2’,2)дифторцитидин монохлорид) выпускаемый фармацевтической компанией Eli Lilly под названием Гемзар – один из наиболее популярных современных противоопухолевых препаратов, вошедших в клиническую практику за последнее десятилетие. Выраженная противоопухолевая активность при ряде солидных опухолей (немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, яичников), удовлетворительная переносимость и возможность успешного комбинирования с другими противоопухолевыми препаратами послужили основанием к тому, что гемцитабин занял достойное место в арсенале цитостатиков, реально используемых в клинике. Механизм действия, терапевтические режимы и переносимость Гемцитабина Гемцитабин является аналогом природного дезоксицитидина и представляет собой 2–дезокси–2’2’дифторцитидин монохлорид. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК ди– и трифосфатами гемцитабина, образующимися в процессе его внутриклеточного метаболизма. Гемцитабин является неактивной формой препарата, которая активируется в клетке путем фосфорилирования до мононфосфата, затем дифосфата и трифосфата. Последние ингибируют процесс синтеза предшественников ДНК. Гемцитабин трифосфат включается в реплицирующуюся ДНК в S–фазе клеточного цикла. Он останавливает удлинение цепи ДНК и индуцирует апоптоз. Более того, гемцитабин ингибирует синтез ДНК, блокируя ДНК–полимеразы. Стандартным режимом применения гемцитабина является его 30–минутная внутривенная инфузия в дозе 1000 мг/м2 еженедельно в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю, т.е. введение препарата в 1,8,15 дни 4–недельного курса, либо применение в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день 3–недельного цикла. Фармакологические исследования показали, что цитостатическая активность гемцитабина определяется внутриклеточной концентрацией его трифосфата. Ферментом, лимитирующим скорость образования последнего, является дезоксицитидинкиназа, которая фосфорилирует гемцитабин до монофосфата. Дезоксицитидинкиназа, насыщаясь при концентрациях гемцитабина > 20 мкмоль/л, может терять активность. Оптимальное накопление трифосфата зависит от достижения в плазме такой концентрации гемцитабина, при которой будет полностью использована каталитическая способность дезоксицитидинкиназы, но не будет превышена концентрация насыщения. Однако при стандартной 30–минутной инфузии 1000–1200 мг/м2 большую часть времени концентрация гемцитабина в плазме превышает концентрацию насыщения дезоксицитидинкиназы, что приводит к неполной субоптимальной активации гемцитабина. Исследования последних лет показали, что с изменением темпа введения гемцитабина меняется его противоопухолевая активность и переносимость. Так, при 6–часовой инфузии максимально–переносимая доза (MTD) гемцитабина составляет 250–300 мг/м2, при 4–часовой – 400 мг/м2 [1]. Исходя из представлений о возможности оптимального использования особенностей метаболизма гемцитабина разработан режим фиксированной дозовой интенсивности (Fixed Dose Rate – FDR), когда гемцитабин инфузируется с постоянной скоростью 10 мг/м в 1 минуту в течение срока до 150 минут [2]. Режимы длительной инфузии и режим FDR продолжают изучаться и соответственно применяются лишь в рамках клинических исследований. Гемцитабин переносится относительно удовлетворительно, однако профиль его токсичности может варьировать в зависимости от применяемого режима. При использовании стандартного режима 30–минутной инфузии лимитирующей является гематологическая токсичность: анемия 3 степени отмечается у 9,9%, 4 степени – у 1,6% больных, нейтропения 3 степени у >11,5% и 4 – у 2,9%, тромбоцитопения – у 6 и 4% больных соответственно. Негематологическая токсичность гемцитабина выражена умеренно. Она может проявляться в умеренно выраженных отеках, природа которых не ясна и не связана ни с сердечной, ни с почечной недостаточностью. Возможны кожные высыпания, преходящая лихорадка (иногда в виде гриппоподобного синдрома) регистрируется у 36,5% больных. Легочная токсичность отмечается у 3,9% больных. Особого внимания требует возникновение одышки после введения гемцитабина, т.к. это может служить предвестником серьезных нарушений функции дыхания [3]. Тошнота и рвота, обычно умеренно выраженные, отмечаются у 69% больных, диарея у 19%, астения у 6%, анорексия у 3,6%, тромбозы глубоких вен у 3,2% больных. Редким, но потенциально фатальным осложнением является гемолитически–уремический синдром [4], который описан менее чем у 1% больных. Иногда возникает зуд в анальной области, который купируется кортикостероидами. Гемцитабин широко используется в составе лекарственных комбинаций, в том числе в комбинациях с препаратами платины, таксанами, антрациклинами, 5–фторурацилом, капецитабином, пеметрекседом, винорельбином, таргетными препаратами. Наиболее широкое применение получила комбинация гемцитабина с цисплатином. In vitro на клеточных линиях НМРЛ и рака яичников показан синергизм гемцитабина и цисплатина, а также гемцитабина и этопозида [5,6]. Недавние исследования показали, что эффект совместного применения гемцитабина и трастузумаба зависит от концентрации гемцитабина – при низкой концентрации гемцитабина отмечен синергизм, при высокой – антагонизм [7]. Гемцитабин обладает радио–сенсибилизирующим действием, и возможности его применения в сочетании с лучевой терпией являются предметом текущих исследований [8]. Результаты применения гемцитабина при солидных опухолях Обзор результатов клинического применения гемцитабина, опубликованных до 2002 г., подробно представлен в коллективной монографии «Гемцитабин в клинической практике» под редакцией М.Б. Бычкова, вышедшей в свет в 2002 г. [9]. За истекшие 5 лет подтвердились и значительно расширились представления о роли этого препарата в современной терапии солидных опухолей – прежде всего НМРЛ, рака поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, яичников. Гемцитабин при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) Гемцитабин – один из наиболее активных препаратов противоопухолевого действия при НМРЛ. Сводные данные о его эффективности, основанные на результатах 6 исследований второй фазы, включающих более 500 больных, показали, что эффективность гемцитабина колеблется от 19,7% до 26% при медиане выживаемости больных от 7 до 9,4 месяцев. Обращает на себя внимание одинаковая эффективность гемцитабина при использовании в 1 и 2 линиях химиотерапии (21 и 26% соответственно). В рандомизированных исследованиях подтверждена противоопухолевая активность монохимиотерапии гемцитабином при НМРЛ, сопоставимая с активностью стандартной комбинации ЕР (этопозид + цисплатин) при меньшей токсичности [10,11]. Хорошая переносимость и выраженная эффективность гемцитабина при НМРЛ послужили основанием для использования его в виде монохимиотерапии у больных преклонного возраста. При специальном ретроспективном анализе было показано, что у больных старше 65 лет эффективность гемцитабина при НМРЛ составила 24% при медиане выживаемости 9,1 мес, причем 36% больных жили более года [12]. В исследовании MILES на опыте лечения 700 больных старческого возраста (медиана 74 года) подтверждена эффективность и хорошая переносимость монохимиотерапии НМРЛ гемцитабином, равная эффективности навельбина и комбинации гемцитабина с навельбином у этого контингента больных [13]. Комбинация гемцитабина с цисплатином обоснована результатом изучения ее in vitro на клеточных линиях НМРЛ, показавшим синергизм этих препаратов. В рандомизированных исследованиях показано преимущество комбинации GP (гемцитабин + цисплатин) по сравнению с комбинацией ЕР (этопозид + цисплатин) [14]. Основополагающим в представлениях об оптимальном режиме химиотерапии НМРЛ было опубликованное в 2002 г. исследование группы ECOG, в котором сравнивались три наиболее перспективные противоопухолевые комбинации (гемцитабин + цисплатин, доцетаксел + цисплатин и паклитаксел + карбоплатин) с уже утвердившейся к тому времени в клинической практике комбинацией паклитаксела с цисплатином. На опыте лечения 1207 больных показана одинаковая эффективность этих комбинаций, причем группа больных, получавших комбинации гемцитабина с цисплатином, отличалась большим временем до прогрессирования [15]. Комбинация гемцитабина с цисплатином признана современным стандартом химиотерапии НМРЛ наравне с комбинациями паклитаксел + карбоплатин / доцетаксел + цисплатин и винорельбины + цисплатин. В процессе отработки оптимального режима комбинированной химиотерапии НМРЛ комбинация гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8, 15–й день + цисплатин 100 мг/м в 1–й либо 2–й день 4–недельного цикла уступила место более удобной и легче переносимой комбинации – гемцитабин 1000–1250 мг/м в 1, 8–й день + цисплатин 70–80 мг/м в 1–й либо 2–й день 3–недельного цикла. Замена цисплатина на карбоплатин в дозе AUC 5 в 1–й день улучшает субъективную переносимость комбинации, но требует осторожности в связи с опасностью тромбоцитопении, в связи с чем разовая доза гемцитабина чаще снижается до 1000 мг/м в 1 –й и 8–й дни трехнедельного цикла. По данным отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, эффективность комбинации гемцитабина с производными платины при НМРЛ составляет 25,4% при длительной стабилизации процесса еще у 46,2% больных (медиана выживаемости – 19,1 и 12 мес. соответственно) [16]. При использовании комбинации гемцитабина с цисплатином в качестве неоадъювантной химиотерапии у 37 больных НМРЛ III стадии полная регрессия опухоли отмечена у 3 (8,1%) и частичная регрессия – у 12 (32,4%) больных, т.е. общая эффективность составила 40,5%. Стабилизация процесса зарегистрирована у 19 (51,3%) больных. Радикальную операцию удалось выполнить у 25 из 37 больных (67,3%) [17]. Изучается комбинация гемцитабина 1000 мг/м2 и цисплатина 50 мг/м2, вводимых в 1–й и 8–й дни трехнедельного цикла при метастазировании НМРЛ в мозг. По предварительным данным, эта комбинация обладает эффективностью около 50% [18]. Мета–анализ 13 рандомизированных исследований, в которых сравнивались результаты лечения 4556 больных НМРЛ платиносодержащими комбинациями с гемцитабином и без него показал статистически достоверное улучшение результатов лечения при использовании гемцитабина как по показателям безрецидивной выживаемости (относительный риск – HR – 0,87 (0,82–0,93) р<0,001), так и по общей выживаемости (HR 0,9 (0,84–0,96) [19]. Изучение гемцитабина в составе неплатиновых комбинаций при НМРЛ показало выраженную противоопухолевую активность комбинации гемцитабина с доцетакселом [20] и гемцитабина с паклитакселом [21], при хорошей их переносимости. В рандомизированном исследовании EORTC, включающем 480 больных НМРЛ, сравнивались 3 комбинации: 1) карбоплатин + паклитаксел; 2) гемцитабин + цисплатин и 3) гемцитабин + паклитаксел. Оказалось, что ни одна из изучаемых комбинаций не превосходила по противоопухолевой активности стандартную комбинацию паклитаксела с карбоплатином; отмечена также статистически недостоверная тенденция к меньшей эффективности неплатиновой комбинации [22]. Очевидно, что хотя неплатиновые комбинации на основе гемцитабина обладают сопоставимой со стандартной комбинацией гемцитабина и цисплатина противоопухолевой активностью, они требуют дальнейшего изучения и пока в основном могут быть использованы в качестве альтернативных (при невозможности применения платиновых производных). Сравнительно недавно вошедший в клиническую практику многоцелевой антифолат пеметрексед обладает противоопухолевой активностью при НМРЛ примерно в 10–23% случаев. Изучение комбинации гемцитабина и пеметрекседа при НМРЛ показало, что эта комбинация переносима и позволяет получить противоопухолевый эффект у 30–44% больных, что оправдывает ее дальнейшее изучение. В современной противоопухолевой химиотерапии все шире используются таргетные препараты, в первую очередь ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста и ингибиторы ангиогенеза. Доказана противоопухолевая активность при НМРЛ гефетиниба, эрлотиниба, бевацизумаба, и в настоящее время они изучаются в комбинациях с наиболее активными терапевтическими режимами НМРЛ. Гефетиниб в сочетании с гемцитабином и цисплатином при удовлетворительной переносимости не улучшил результаты применения этой комбинации при НМРЛ [23]. В 2007 г. на конференции ASCO доложены результаты международного мультицентрового исследования по применению бевацизумаба в сочетании с комбинацией гемцитабин + цисплатин у больных с НМРЛ (аденокарциномой). На опыте лечения 1044 больных показано, что бевацизумаб в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели статистически достоверно увеличивает общую эффективность терапии с 20 до 34% и медиану выживаемости без прогрессирования у больных с неоперабельной аденокарциномой легкого, получающих комбинацию цисплатина с гемцитабином, с 6,1 месяца до 6,7 месяцев, при удовлетворительной переносимости терапии [24] . Гемцитабин при раке поджелудочной железы Гемцитабин является основой современной лекарственной терапии рака поджелудочной железы. Этот препарат был признан стандартом химиотерапии рака поджелудочной железы после публикации в 1997 г. результатов рандомизированного исследования по сравнению его эффективности с 5–фторурацилом, показавших преимущество гемцитабина [25]. 126 больных с неоперабельным раком поджелудочной железы получали либо гемцитабин в дозе 1000 мг/м2, либо 5–фторурацил 600 мг/м2 еженедельно. Объективный эффект был зарегистрирован у 5,4% больных, получавших гемцитабин, применение 5–фторурацила не дало объективного эффекта. Клиническое улучшение было отмечено у 23,8% пациентов, получавших гемцитабин и лишь у 4,8% получавших 5–фторурацил; 6–месячная выживаемость составила 46% в группе гемцитабина, и 31% – в группе 5–фторурацила; годовая – 18 и 2% соответственно. Медиана выживаемости составила 5,9 мес. у больных, получавших гемцитабин, и 4,4 мес. у получавших 5–фторурацил. Монохимиотерапия гемцитабином в дозе 1000 мг/м2, вводимой в течение 30 минут еженедельно, стала стандартом химиотерапии при неоперабельном раке поджелудочной железы. Гемцитабин вводится еженедельно 7 недель, затем следует недельный перерыв, затем проводятся трехнедельные циклы (с еженедельным введением) с перерывом в 1 неделю. Предпринимались попытки улучшить результаты лечения путем использования режима FDR с введением гемцитабина с фиксированной дозовой интенсивностью 10 мг/м2/минуту. В рандомизированном исследовании, в котором этот режим сравнивался со стандартным введением гемцитабина, показана большая выживаемость больных, получавших FDR режим (медиана 8 по сравнению с 5 месяцами) при большей гематологической токсичности (нейтропения 3–4 ст. 48,8% по сравнению с 26,5%) [2]. Изучение ряда комбинаций на основе гемцитабина Комбинация гемцитабина и капецитабина оказалась наиболее перспективной. В рандомизированном исследовании III фазы 267 больных раком поджелудочной железы получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8, 15 дни + капецитабин 1660 мг/м2 в сутки с 1 по 21–й день каждого 28–дневного цикла. В контрольной группе (261 больной) гемцитабин 1000 мг/м2 вводился еженедельно 7 недель и затем после недели отдыха еженедельно 3 недели каждые 28 дней. Эффективность комбинации гемцитабина с капецитабином составила 14% по сравнению с 7% в контрольной группе (р=0,008). Медиана выживаемости 7,4 мес. и годичная выживаемость 26% достоверно выше по сравнению с 6 мес. и 19% в контрольной группе. Эти данные позволили авторам [Cunningham D. et al.] прийти к заключению, что комбинация гемцитабина с капецитабином имеет реальную перспективу стать новым стандартом 1–й линии химиотерапии при раке поджелудочной железы [26,27]. Комбинация цисплатина с гемцитабином, увеличив безрецидивную выживаемость, не улучшила общую выживаемость больных [28]. Сочетание оксалиплатина с гемцитабином оказалось более удачным. Комбинация гемцитабина 1000 мг/м2 в режиме FDR 10 мг/м/минуту в/т день с оксалиплатином 100 мг/м2 во 2–й день, повторявшаяся с интервалом 2 недели, была эффективна у 30,6% больных при безрецидивной выживаемости 5,3 мес, медиане выживаемости 9,2 мес. и одногодичной выживаемости 36% [29]. В исследовании III фазы комбинация гемцитабина и оксалиплатина сравнивалась со стандартным режимом применения гемцитабина. Эффективность комбинации составила 26,8%, продолжительность времени до прогрессирования 5,8 мес, медиана выживаемости 8,8 мес. и годичная выживаемость 34,7% по сравнению с эффективностью 17,3%, временем до прогрессирования 3,7 мес, медианой выживаемости 6,9 мес. и годичной выживаемостью 27,8% в контрольной группе [30]. На конгрессе ASCO в 2006 г. доложены результаты рандомизированного исследования, в котором на опыте лечения 800 больных раком поджелудочной железы сравнивались эффективность гемцитабина в стандартном режиме, гемцитабина в режиме фиксированной дозовой интенсивности (FDR) и комбинации GEMOX (гемцитабин + оксалиплатины) [31]. Медиана выживаемости составила 4,9 мес. при стандартной дозировке гемцитабина, 6 мес. при использовании гемцитабина в режиме фиксированной дозовой интенсивности (FDR) и 5,9 мес. при использовании комбинации гемцитабина с оксалиплатином, однако разница не достигала статистической достоверности. Активно изучаются комбинации гемцитабина с таргетными препаратами при раке поджелудочной железы. При сравнительном изучении гемцитабина + эрлотиниба в суточной дозе 100–150 мг и гемцитабин + плацебо оказалось, что медиана выживаемости в группе эрлотиниба составила 6,37 мес. по сравнению с 5,91 мес. в контрольной группе. В группе эрлотиниба чаще наблюдались кожные высыпания (6% против 1%) и диарея (6% против 1%). В подгруппе больных с отдаленными метастазами медиана выживаемости при использовании гемцитабина + эрлотиниба составила 5,93 мес. по сравнению с 5,06 мес. у больных, получавших гемцитабин + плацебо, продолжительность жизни более года составила 21 и 15% соответственно. Контроль заболевания (полная + частичная ремиссия + стабилизация) получен у 56% при использовании гемцитабина с эрлотинибом и у 43,6% больных, получавших гемцитабин + плацебо (р=0,023) [32]. У больных раком поджелудочной железы с опухолью положительной по EGFR изучалась комбинация цетуксимаба с гемцитабином с ответом у 12,2% и стабилизацией у 63,4% больных. Типичные кожные высыпания были отмечены у 87,8% больных, у 12,2% они имели 3–ю степень выраженности. В исследовании Kindler с сотрудниками [33] бевацизумаб в дозе 10 мг/кг применялся в 1–й и 15–й день 28–дневного цикла стандартной химиотерапии гемцитабином у 45 больных раком поджелудочной железы. Из 45 больных, включенных в оценку результатов, частичный эффект отмечен у 9 (26%), 19 больных (45%) имели стабилизацию на срок 5,4 месяца. Медиана выживаемости составила 9 месяцев (95% Д.И. 7,4 – 12,4 месяца), 6–месячная выживаемость – 74%. Авторы пришли к выводу об активности комбинации бевацизумаба с гемцитабином, и в настоящее время группой CALGB организовано кооперированное мультицентровое рандомизированное исследование, в котором сравниваются результаты применения гемцитабина + бевацизумаба и одного гемцитабина. Особый интерес представляют опубликованные в 2005 г. результаты применения гемцитабина в адъювантной химиотерапии операбельного рака поджелудочной железы, показавшие возможность существенно улучшить результаты оперативного лечения этой опухоли [34]. Больные с операбельным раком поджелудочной железы через 6 недель после операции рандомизировались на лечение гемцитабином (179 больных) либо наблюдение (177 больных). Безрецидивная выживаемость составила 14,3 мес. для больных, получавших адъювантно гемцитабин и 7,5 мес. в контрольной группе (р<0,05). Гемцитабин при раке молочной железы Гемцитабин в качестве монохимиотерапии использовался при раке молочной железы (РМЖ) в 11 исследованиях II фазы, включающих 328 больных с метастатическим РМЖ (МРМЖ). Эффективность гемцитабина в I линии химиотерапии МРМЖ колебалась от 14,3 до 42%, при использовании во II–III линиях – от 17 до 29%. Особого внимания заслуживает возможность эффективного применения монохимиотерапии гемцитабином у больных МРМЖ, резистентных к антрациклинам и таксанам. В ряде клинических исследований 2–й фазы доказана противоопухолевая активность комбинаций гемцитабина и цисплатина, гемцитабина и винорельбина, а также комбинации гемцитабина с таксанами при раке молочной железы. Наибольший интерес привлекли к себе комбинации гемцитабина с доцетакселом (эффективность при МРМЖ около 36–65%) и гемцитабина с таксолом (эффективность 40–68%). Доказанное in vitro потенцирование эффекта паклитаксела и гемцитабина послужили основанием для клинического изучения этой комбинации при МРМЖ. При сравнении комбинации гемцитабина с паклитакселом и паклитаксела, используемого в качестве монохимиотерапии, доказано перимущество комбинации как в отношении непосредственногоэффекта, так и в отношении выживаемости больных [35]. В мультицентровом рандомизированном исследовании III фазы сравнивалась эффективность лечения гемцитабина и комбинации гемцитабина с паклитакселом в качестве первой линии химиотерапии у больных МРМЖ, ранее получавших после операции адъювантно доксорубицин. 529 пациенток были рандомизированы в группу гемцитабина (в дозе 1250 мг/м2 в 1–й и 8–й день) и паклитаксела (175 мг/м2 в 1–й день 3–недельного цикла), и в группу паклитаксела (в дозе 175 мг/м2 в 1–й день 3–недельного цикла). Частота ответа на лечение (общая эффективность) при применении комбинации гемцитабина и паклитаксела почти в 2 раза превысила эффективность монотерапии таксолом (39% против 26%, р<0,0007), медиана времени до прогрессирования составляла 5,2 мес. по сравнению с 3,5 мес., медиана общей выживаемости 18,5 мес. по сравнению с 15,8 мес. соответственно. Существенных отличий в токсичности комбинированной химиотерапии и монотерапии отмечено не было; она была управляемой и в основном носила характер гематологической токсичности. Результаты этого исследования послужили основанием для включения режима комбинированной химиотерапии паклитакселом и гемцитабином в число стандартов первой линии химиотерапии МРМЖ FDA (Food & Drug Administration) США. По сводным данным нескольких исследований II фазы у больных, ранее получавших антрациклины, при рецидиве заболевания общая эффективность комбинации гемцитабина с паклитакселом составляет 40–55%, с медианой времени до прогрессирования 8 мес. и медианой выживаемости 12 мес. [36]. Для проявления эффекта потенцирования имеет значение последовательность введения препаратов. In vitro при использовании паклитаксела, а затем гемцитабина отмечается синергизм, при обратной последовательности – антагонистическое действие. Соответственно при клиническом применении целесообразно вначале вводить паклитаксел, а затем гемцитабин. Стандартным режимом является использование паклитаксела 175 мг/м2 – трехчасовая инфузия в 1 день + гемцитабин 1200 мг/м2 в 1–й и 8–й дни 3–недельного цикла. Разработан также экспериментальный режим уплотненного введения (Dose–Dense), когда паклитаксел в дозе 150 мг/м2 и гемцитабин в дозе 2500 мг/м2 вводятся каждые 2 недели [37]. У больных МРМЖ с HER–2–положительными опухолями использование в качестве I линии уплотненного терапевтического режима паклитаксел + гемцитабин в сочетании с трастузумабом позволило существенно улучшить результаты, повысив общую эффективность с 40 до 71% [38]. Отсутствие кардиотоксичности у гемцитабина повышает интерес к возможности его использования в адъювантной химиотерапии женщин с операбельным РМЖ, особенно у больных с HER–2–положительными опухолями, которым показано применение потенциально кардиотоксичного трастузумаба. В настоящее время в рандомизированных исследованиях изучается возможность использования гемцитабина в адъювантной химиотерапии больных операбельным РМЖ (два мультицентровых исследования, в одном из которых уже закончен набор больных). Гемцитабин при раке мочевого пузыря Эффективность гемцитабина при раке мочевого пузыря составляет 20–28%. При использовании в составе лекарственных комбинаций с такими препаратами, как цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, противоопухолевая активность гемцитабина повышается до активности стандартной при раке мочевого пузыря комбинации M–VAC (метотрексат + винбластин + доксорубицин + цисплатин). Рандомизированное исследование по сравнению комбинации GP (гемцитабин + цисплатин) и комбинации М–VAC показало, что результаты двух терапевтических режимов практически одинаковы с медианой выживаемости в сравниваемых группах 14,8 и 13,8 мес. соответственно [39]. Лучшая переносимость комбинации GP по сравнению с M–VAC при равной эффективности обусловила признание комбинации гемцитабина с цисплатином современным стандартом системной химиотерапии рака мочевого пузыря. В 2005 г. опубликованы данные об эффективности гемцитабина при внутрипузырном введении у больных с поверхностным раком мочевого пузыря [40]. На опыте лечения 116 больных с поверхностным раком мочевого пузыря высокого и промежуточного риска эффективность 6 еженедельных внутрипузырных введений гемцитабина в дозе 2000 мг/м2, растворенных в 50 мл физиологического раствора с удержанием его в течение 1 часа оказалась сопоставима по эффективности и переносимости с другими, используемыми и для внутрипузырного введения агентами. Гемцитабин при раке яичников Рак яичников – опухоль, по своим биологическим свойствам требующая обязательного использования химиотерапии практически на всех стадиях заболевания. Золотым стандартом I линии химиотерапии принято считать комбинацию паклитаксела с карбоплатином (или цисплатином), обладающую противоопухолевой активностью примерно 70–80%. Однако у 50–75% больных, ответивших на терапию I линии, на определенном этапе заболевание прогрессирует и требует проведения либо повторного лечения ранее использованными препаратами, либо химиотерапии II линии. Гемцитабин в еженедельных дозах от 800 мг/м2 до 1250 мг/м2 при рецидивирующем раке яичников обладает противоопухолевой активностью 13–22% при хорошей переносимости. В качестве первой линии терапии комбинация гемцитабина в дозе 1250 мг/м2 в 1–й и 8–й дни с цисплатином 75 мг/м2 в 1–й день 3–недельного цикла у больных раком яичников III–IV стадии эффективна у 57,1% больных при медиане безрецидивной выживаемости 13,4 мес. и общей выживаемости 24 мес. [41]. При рецидивирующем платиночувствительном раке яичников комбинация гемцитабина с карбоплатином более эффективна, чем монотерапия карбоплатином (общая эффективность 47,2 по сравнению с 30,9%, безрецидивная выживаемость 8,6 мес. по сравнению с 5,8 мес.), при существенном улучшении качества жизни [42]. Хорошая переносимость гемцитабина, не обладающего выраженной нейротоксичностью и не вызывающего алопецию, делает этот препарат привлекательным компонентом лекарственного лечения больных раком яичников, особенно пациентов с рецидивами, терапия которых носит паллиативный характер и важно сохранение качества жизни. Заключение Гемцитабин, вошедший в клиническую практику более 10 лет назад, зарекомендовал себя как активный противоопухолевый препарат в лечении наиболее часто встречающихся солидных опухолей, таких как НМРЛ, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак яичников. При НМРЛ комбинации гемцитабина с производными платины являются современным стандартом химиотерапии и используются не только в лечении больных с неоперабельным процессом, но и в качестве неоадъювантной предоперационной терапии. Представляется оправданным изучение возможности использования этих комбинаций и в адъювантной послеоперационной терапии у больных, оперированных по поводу НМРЛ. При раке поджелудочной железы и раке мочевого пузыря гемцитабин составляет основу современных терапевтических режимов. Обращают на себя внимание недавно полученные данные об эффективности адъювантной послеоперационной химиотерапии гемцитабином больных операбельным раком поджелудочной железы, которые послужили основанием к дополнительному изучению возможности включения этого метода в стандарты лечения рака поджелудочной железы в США. При метастатическом раке молочной железы и раке яичников гемцитабин используется в основном в плане второй и последующих линий химиотерапии. Это имеет особое значение при лечении данных опухолей, ставших в наше время хроническим заболеванием, при котором показано длительное лечение со сменой терапевтических режимов и использованием хорошо переносимых препаратов для сохранения качества жизни тяжелых больных. Вместе с тем результаты последних исследований указывают на возможность успешного использования комбинации гемцитабина с паклитакселом в качестве первой линии химиотерапии метастатического рака молочной железы, особенно у больных, ранее получавших адъювантно антрациклины и соответственно имеющих ограничения в использовании антрациклиносодержащих комбинаций. Учитывая малую кардиотоксичность гемцитабина, особый интерес представляет изучение целесообразности включения этого препарата в режимы адъювантной послеоперационной терапии больных операбельным раком молочной железы, особенно у больных с HER–2neu положительными опухолями, которым показано использование потенциально кардиотоксичного трастузумаба. Спектр противоопухолевого действия гемцитабина расширяется, и появляются все новые сообщения о возможности использования этого препарата при других опухолевых заболеваниях (таких как рак шейки матки и герминогенные опухоли, опухоли головы и шеи, лимфомы). Разработка новых терапевтических режимов, уточнение показаний к использованию уже апробированных режимов с учетом прогностических и предикторных факторов при выборе оптимального для каждого больного метода лечения, позволяют надеяться на дальнейшее улучшение результатов использования гемцитабина.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎