Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. Клинические рекомендации.
Хроническая панкреатическая недостаточность у пациентов с кистозным фиброзом (муковисцидозом) определяется активностью эластазы-1 в стуле: колебания активности эластазы-1 в стуле от 100 до 200 мкг/г кала свидетельствуют об умеренной степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы; снижение показателя активности эластазы-1 в стуле менее 100 мкг/г кала выявляет тяжелую степень панкреатической недостаточности.
Стадии цирроза у пациентов с кистозным фиброзом (муковисцидозом) устанавливаются по шкале METAVIR: F1 – фиброз только портальных трактов; F2 – портальный фиброз с одиночными септами; F3 – фиброз портальных трактов с множественными септами без цирроза; F4 – цирроз.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Кистозный фиброз (Муковисцидоз - МВ) — аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание, характеризующееся поражением всех экзокринных желёз, а также жизненно важных органов и систем.
1.2 Этиология и патогенез
Ген МВ был изолирован в 1989 г., он расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию белка, названного МВТР - трансмембранный регулятор МВ. На сегодняшний день выделено около 2 000 мутаций гена - трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР), ответственных за развитие симптомов МВ. Среди них, согласно данным национального регистра, наиболее часто встречаются следующие мутации: F508del (52,79%), СFTRdele2,3 (6,32%), E92K (2,65%), 2184insA (2,02%), 3849+10kbC>T (1,65%), 2143delT (1,65%), G542X (1,33%), N1303K (1,33%), W1282X (1,11%), L138ins (1,06%).
МВТР локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), он регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) между этими клетками и межклеточной жидкостью. Последние исследования показали, что МВТР является собственно хлоридным каналом. Мутации гена МВ нарушают не только транспорт, но и секрецию ионов хлора. При затруднении их прохождения через клеточную мембрану увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, нарушается электрический потенциал просвета, что вызывает изменение электролитного состава и дегидратацию секрета желез внешней секреции. В результате выделяемый секрет становится чрезмерно густым и вязким. При этом страдают легкие, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочная железа, мочеполовая система (табл. 1) [1,7].
Таблица 1 - Патогенез МВ
Органы и системы
снижение толерантности к инфекции,
колонизация дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) и другими патологическими микроорганизмами,
хроническое воспаление дыхательных путей, бронхоэктазы, деструкция паренхимы легких.
Обструкция протоков железы,
недостаточность поджелудочной железы (внутренне - и внешнесекреторная),
Нарушение стула (частый, жирный, зловонный, обильный),
снижение нутритивного статуса (у детей – отставание в развитии),
выпадения прямой кишки,
Цирроз печени, синдром портальной гипертензии, гиперспленизм, печеночная недостаточность
Увеличение вязкости/адгезивности каловых масс
Репродуктивная система (у мужчин)
Обструкция и последующая атрезия выносящих протоков яичек,
Прогрессирование легочной и сердечной недостаточности является наиболее частой причиной смерти больных (95%).
1.3 Эпидемиология
Частота МВ колеблется среди представителей европеоидов от 1:600 до 1:17000 новорожденных. В РФ частота муковисцидоза составляет по данным ФГБУ Медико-генетического научного центра 1:10000 новорожденных [1].
1.4 Кодирование по МКБ 10
Кистозный фиброз (E84):
E84.0 - Кистозный фиброз с лёгочными проявлениями;
E84.1 - Кистозный фиброз с кишечными проявлениями;
E84.8 - Кистозный фиброз с другими проявлениями;
E84.9 - Кистозный фиброз неуточнённый;
1.5 Примеры диагнозов
Кистофиброз поджелудочной железы (муковисцидоз – Е84.0) [генотип F del 508/F del508], лёгочно-кишечная форма, среднетяжелое течение. Хронический бронхит. Дыхательная недостаточность 0-1 степени. Хроническая панкреатическая недостаточность, тяжелая степень. Отставание в физическом развитии.
Муковисцидоз [генотип: гетерозигота по мутации 2143delT], легочно-кишечная форма, тяжёлое течение.
Хронический диффузный бронхит. Распространённые цилиндрические бронхоэктазы обоих лёгких. Обострение бронхолегочного процесса по бронхитическому типу. Дыхательная недостаточность II степени. Хронический полипозно-гнойный пансинусит. Назальный полипоз 2 степени
Хроническая панкреатическая недостаточность, тяжелая степень. Дуоденит. Бульбит. Недостаточность привратника. Дуоденогастральный рефлюкс. Гастрит антрального отдела желудка. Цирроз печени (F4 по шкале METAVIR - по данным фиброэластометрии печени).
Нарушение толерантности к глюкозе.
1.6 Классификация
Всемирная Организация Здравоохранения, Международная Ассоциация Муковисцидоза, Европейская Тематическая Сеть по проблемам Муковисцидоза, Европейская Ассоциация Муковисцидоза организовали совместную рабочую группу с целью разработки новой классификации.
Последняя актуальная версия для Международной классификации болезней нового пересмотра выглядит следующим образом [7]:
Классический муковисцидоз с панкреатической недостаточностью (PI);
Классический муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы (PS);
изолированная обструктивная азооспермия1;
аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA)1;
1 - по крайней мере, одна из мутаций идентифицирована.
Тем не менее, на сегодняшний день, в клинической практике используется классификация, представленная в таблице 2 [1].
Таблица 2 - Клиническая классификация муковисцидоза
Характеристика бронхолегочных изменений
Фаза и активность процесса
Функциональная: вентиляционная недостаточность
- Активность:
малая, средняя, высокая
- Обострение: бронхит, пневмония
- Бронхит: острый, рецидивирующий, хронический
- Пневмония: повторная,
Эндобронхит: катаральный, катарально-гнойный,
пневмо-пиопневмоторакс, легочное сердце, кровохаркание, кровотечение (легочное, желудочное) гайморит, отечный синдром, цирроз печени, эквиваленты мекониального илеуса, выпадение прямой кишки, отставание в физическом развитии
Дополнительно выделяются: сольтеряющая форма или синдром псевдо-Барттера (гипокалий- и натриемия на фоне метаболического алкалоза), неонатальная гипертрипсиногенемия, а также различные атипичные формы заболевания.
В будущем, по мере углубления знаний, эта классификация также потребует пересмотра.
2. Диагностика
Диагноз МВ подтверждается при наличии одного или более характерных фенотипических проявлений МВ в сочетании с доказательствами наличия мутации гена МВТР, такими как: выявление клинически значимых мутаций гена МВТР при генотипировании или увеличение уровня хлоридов в секрете потовых желез больного.
Рекомендуется для постановки диагноза МВ использовать диагностические критерии.
Комментарии: Для решения проблем диагностики МВ, в том числе и его атипичных форм, были разработаны критерии, согласно которым обязательным для МВ является наличие характерного клинического синдрома плюс доказательство какого-либо нарушения функции хлорного канала.
В настоящее время существует несколько вариантов диагностических критериев МВ, которыми пользуются специалисты [1]. В случае доступности скрининга новорожденных и методики измерения разности назальных потенциалов актуальна схема, представленная в таблице 3. Для подтверждения диагноза достаточно иметь два признака, по одному из каждого столбца.
Таблица 3 - Диагностические критерии МВ.
проявления МВ (патология органов дыхания и придаточных пазух носа, желудочно-кишечные нарушения и нарушения питания, синдром потери солей, обструктивная азооспермия)
Плюс
Положительный потовый тест
Положительная разность назальных потенциалов
Положительный неонатальный скрининг
Две значимые мутации в гене МВТР
Другим вариантом диагностических критериев является комбинация признаков, представленных в таблице 4. Данные критерии разработаны группой европейских экспертов [7] .
Таблица 4 - Диагностические критерии, утвержденные Европейскими стандартами 2014 года
Положительная потовая проба
и/или
Две мутации МВТР, вызывающие МВ (согласно базе CFTR-2 http://www.cftr2.org)
И
или
Характерные клинические проявления, такие как диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия
2.1 Жалобы и анамнез
С раннего возраста соответствуют симптоматике бронхолегочной инфекции. У большинства детей отмечаются часто рецидивирующие респираторные инфекции с явлениями бронхита. Достаточно рано появляется кашель с выделением гнойной мокроты. Помимо этого может отмечаться свистящее дыхание, слышимое на расстоянии и/или «оральная крепитация». При распространенном процессе с варикозными и/или мешотчатыми БЭ может отмечаться одышка. Также обращает внимание наличие задержки прибавки веса, частый обильный, с примесью жира и зловонным запахом стул. Кожные покровы имеют «соленый» привкус.
Перечисленные респираторные симптомы, кроме частого обильного стула с примесью жира и зловонным запахом и «соленого» привкуса кожных покровов могут наблюдаться у пациентов с первичной цилиарной дискинезией
Наличие у больного симптомов, указанных в таблице 5, требует проведения дифференциального диагноза МВ. Необходимо учитывать, что перечни симптомов, представленные в таблице 6, составлены в примерном соответствии каждой из рассматриваемых возрастных групп больных МВ. Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или старшего возраста
Таблица 5 - Клинические проявления, требующие дифференциального диагноза с МВ
Симптомы и синдромы
Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка
Рецидивирующая или хроническая пневмония
Отставание в физическом развитии
Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул
Выпадение прямой кишки
Затяжная неонатальная желтуха
Соленый вкус кожи
Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде
Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями
Стойкий кашель с или без гнойной мокроты
Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка
Отставание в весе и росте
Выпадение прямой кишки
Симптом «барабанных палочек»
Кристаллы соли на коже
Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз
Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени
Хронические респираторные симптомы неясной этиологии
Pseudomonas aeruginosa в мокроте
Симптом «барабанных палочек»
Синдром дистальной интестинальной обструкции
Выпадение прямой кишки
Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами
Заболевание печени неясной этиологии
Подростки и взрослые
Гнойное заболевание легких неясной этиологии
Симптом «барабанных палочек»
Синдром дистальной интестинальной обструкции
Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами
Признаки цирроза печени и портальной гипертензии
Отставание в росте
Задержка полового развития
Инфертильность с азооспермией у лиц мужского пола
Снижение фертильности у лиц женского пола
2.2 Физикальное обследование
Влажный коклюшеподобный кашель с гнойной вязкой мокротой наблюдается с первых недель жизни, иногда вплоть до рвоты, одышка. Могут наблюдаться различные деформации грудной клетки. При распространенном поражении легочной ткани нередко можно обнаружить косвенные признаки хронической гипоксии: деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных пальцев» и/или ногтей по типу «часовых стекол».
Перкуторно над легкими может выслушиваться коробочный оттенок звука и/или участки притупления, при аскультации – ослабление дыхания, сухие и разнокалиберные (преимущественно среднепузырчатые) влажные хрипы локальные или распространенные, в зависимости от объема поражения.
При обследовании верхних дыхательных путей выявляется хронический пансинусит, нередко полипозный. При обследовании желудочно-кишечного тракта живот увеличен в размерах («лягушачий»), в случае развития цирроза - гепатоспленомегалия.
2.3 Лабораторная диагностика
Рекомендуется проведение скрининга новорожденных на муковисцидоз [1,7].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А)
Комментарий: Проводится у всех новорожденных. На первом этапе в высушенном пятне крови оценивают содержание иммунореактивного трипсина (ИРТ). Образцы с повышенным содержанием ИРТ направляют на ДНК-типирование с целью обнаружения мутаций в гене МВТР. При выявлении 1 или 2 мутаций результаты скрининга считаются положительными, и больной направляется в Центр муковисцидоза (либо профильное отделение для данной категории пациентов) верификации диагноза. Если мутации не выявлены, а содержание ИРТ в крови высокое, проводят потовую пробу. Позитивный потовый тест у таких лиц также расценивают как положительный результат скрининга, и больные направляются в Центр муковисцидоза (либо профильное отделение).
Протокол скрининга на МВ в России включает 4 этапа:
- ДНК-диагностику, при этом только первые три являются обязательными [1] (табл. 6).
Таблица 6 - Этапы неонатального скрининга в Российской Федерации
На 3-4 день у доношенного (на 7-8 –й – у недоношенного) новорожденного – определение иммунореактивного трипсина (ИРТ) в высушенной капле крови
При положительном результате (более 70 нг/мл) на 21-28-й день повторный тест на ИРТ
При положительном результате (более 40 нг/мл) – потовая проба
При пограничном результате – ДНК - диагностика
Для диагностики муковисцидоза рекомендуется количественное определение уровня хлоридов в поте.
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А)
Комментарии:
Классический метод определения электролитного состава пота (хлора или натрия) методом пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку (1959г.) является «золотым стандартом диагностики», проводится троекратно. Пограничные значения хлора 40-59 ммоль/л, патология 60 ммоль/л и выше (при навеске пота не менее 100 мг) [1,2,3,7].
Потовый тест с помощью специальных потовых анализаторов позволяет получить результат электролитов в течение 30 минут, с минимальной навеской в 3-10 мкг.
При определении проводимости положительным результатом для муковисцидоза считается показатель: выше 80 ммоль/л; пограничным значением: 50-80 ммоль/л; нормальным – до 50 ммоль/л. Показатели проводимости выше 170 ммоль/л должны быть подвергнуты сомнению.
При отсутствии фенотипических проявлений диагноз МВ может считаться установленным в тех случаях, когда:
- у обследуемого выявлена хотя бы одна мутация гена МВТР и/или положительные результаты потовой пробы, а у родных братьев или сестер обследуемого подтвержден диагноз МВ;
- хотя бы одна мутация гена МВТР и/или
- положительные результаты потовой пробы были выявлены у новорожденного [1,7]
В качестве дополнительного теста может быть рекомендовано проведение исследования разности назальных потенциалов.
Комментарии: в норме пределы разности потенциалов колеблются от -5mV до -40 mV; у больных муковисцидозом эти пределы составляют от -40 mV до - 90 mV [1,7].
Рекомендуется микробиологическое исследование мокроты (индуцированной мокроты, трахеального аспирата) для идентификации патогена (патогенов) и определения чувствительности выделенной микрофлоры [1,7].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А)
Рекомендуется проведение лабораторных тестов для определения степени панкреатической недостаточности (копрология - определение нейтрального жира в кале, эластаза кала) [1].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А)
Рекомендуется проведение лабораторных исследований на аллергический бронхолегочный аспергиллез [1,7].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)
Комментарий: уровень общего иммуноглобулина Е (IgE), специфические IgE и IgG к Aspergillus fumigatus, возможно проведение кожного тестирования с антигеном Aspergillus fumigates.
2.4 Инструментальная диагностика
Рекомендуется проведение компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости [1].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств В)
Комментарий: Рентгенография органов грудной клетки может выявить такие признаки как деформация и усиление легочного рисунка, пневмофиброз, перибронхиальную инфильтрацию, ателектазы, бронхоэктазы, буллы, однако данный метод все же недостаточно информативен при муковисцидозе.
В настоящее время компьютерная томография является основным методом диагностики изменений в легких при МВ.
Рекомендовано у всех пациентов с МВ исследовать функцию внешнего дыхания [1].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)
Комментарий: исследование функции внешнего дыхания (спирометрия) возможно у детей с 5 лет, в том случае, если пациент может выполнить маневр форсированного выдоха, диагностическая ценность исследования у детей младше 5 лет ниже. Наиболее часто у пациентов с МВ выявляются обструктивные и рестриктивные нарушения вентиляции (в зависимости от объема и характера поражения бронхиального дерева).
Рекомендовано проведение трахеобронхоскопии с санационной целью, при необходимости проведения дополнительного микробиологического исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа, при попытке расправить ателектаз доли легкого в случае неэффективности проведения консервативной терапии [1].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)
Комментарий: консервативная терапия заключается в проведении ингаляций дорназы через компрессионный небулайзер, в некоторых случаях- терапия преднизолоном перорально.
Рекомендовано регулярное периодическое эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ) с допплеровским анализом (измерение градиента давления на легочной артерии) у пациентов с МВ, так как при этой патологии, особенно при распространенном поражении, возможно развитие легочной гипертензии и формирование легочного сердца [1].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)
Рекомендовано пациентам с МВ для исключения/подтверждения туберкулезной инфекции проведение пробы Манту (если не была проведена в декретированные сроки), при необходимости – диаскин тест, квантифероновый тест) [1].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)
Рекомендовано проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости и печени, особое внимание обращать на наличие кист в поджелудочной железе и определять тип кровотока в печени. [1].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)
Комментарий: наличие линейного кровотока в печени свидетельствует о формировании фиброза. Целесообразно сопоставить с данными фиброэластометрии.
Рекомендовано проведение фиброэластометрии печени с целью оценки степени выраженности фиброза по шкале METAVIR.[1].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)
2.5 Дифференциальный диагноз
Наиболее частые нозологические формы для дифференциального диагноза при МВ:
врожденные аномалии бронхиального дерева (КТ, трахеобронхоскопия);
туберкулезная инфекция (консультация фтизиатра, проба Манту, при необходимости – диаскин тест, квантифероновый тест);
иммунодефицитное состояние (необходима консультация врача иммунолога (аллерголога-иммунолога), определение уровней иммуноглобулинов основных классов (G, M, A, Е), а также, по показаниям, субклассов иммуноглобулинов, уровня и функции T клеток, В клеток, фагоцитоза, компонентов комплемента, естественных киллеров, тесты на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
первичная цилиарная дискинезия – характерные клинические проявления (триада Картагенера у половины больных первичной цилиарной дискинезией (ПЦД): хронический бронхит, хронический синусит, обратное расположение внутренних органов) световая и электронная микроскопия биоптата слизистой оболочки носа и/или бронха, как скрининг-метод может быть использовано исследование уровня оксида азота в выдыхаемом назальном воздухе (у большинства пациентов с первичной цилиарной дискинезией - снижен) (см. КР по оказанию медицинской помощи детям с первичной цилиарной дискинезией).
3. Лечение
Обеспечивать максимально высокое качество жизни пациента;
Предупреждать и лечить обострения хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе;
Обеспечивать адекватный рацион и режим питания.
Обязательные составляющие лечения:
Методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура;
Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы;
3.1 Консервативное лечение
Муколитические препараты
Рекомендовано проведение активной муколитической терапии [1,2,3,7].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств C)
Комментарии.
Выбор лекарственных средств: определяется индивидуально.
Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению муколитиков.
Оценка эффективности лечения: клинически (оценка суточного дебета мокроты, изменений ее консистенции, оценка степени дыхательной недостаточности).
Оценка безопасности лечения: клинически (специальных процедур оценки безопасности этих лекарственных средств не существует).
Дополнительные замечания: Все способы разжижения мокроты необходимо комбинировать с удалением ее из дыхательных путей, используя методы кинезитерапии. Перед сеансом кинезитерапии желательно, а при наличии бронхообструкции – обязательно, ингаляциям муколитиков должны предшествовать ингаляции бронхолитиков.
В клинической практике применяется несколько классов муколитических препаратов:
дорназа альфаж,7н (код ATX:R05CB13) - разрывает водородные связи молекул ДНК, которые являются основной составляющей гнойной мокроты[1].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А)
Комментарий: Применяется ингаляционно в дозе 2,5 мг в сутки.
7% гипертонический раствор натрия хлорида с гиалуроновой кислотой ж (код АТХ A12CA01) применяется ингаляционно через небулайзер по 5мл в день, улучшает клиренс дыхательных путей.[1,7].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств B)
Маннитол в форме порошка для ингаляций улучшает клиренс дыхательных путей, способствует гидратации слизи.[10].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств B)
Комментарий: Применяется в дозе 400 мг дважды день через ингалятор. Перед назначением маннитола пациент должен пройти тест на бронхиальную гиперреактивность при назначении начальной дозы.
тиолы, ацетилцистеин ж,вк (код АТХ: R05CB01) - используется ингаляционно, внутрь, в/в и ректально, выпускается в виде гранул, таблеток, порошков, растворов, применяется из расчета 30мг/кг/сут в 2-3 приема[1].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств C)
стимуляторы выработки легочного сурфактанта: амброксол ж,вк (код АТХ: R05CB) - используется внутрь 1-2мг/кг/сутки в 2-3 приема и в/в 3-5мг/кг/сутки, выпускается в виде сиропа, таблеток, растворов для в/в введения
Бронхолитические препараты
Рекомендовано назначение бронхолитической терапии [1,7].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В)
Комментарий: противопоказания: индивидуальная непереносимость.
Рекомендуется при возникновении затрудненного дыхания и одышки назначить сальбутамол ж,вк (Код АТХ: R03CC02) в режиме «по требованию» [1].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В)
Рекомендуется перед проведением кинезитерапии назначить сальбутамол [1].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В)
Рекомендуется при наличии обратимой бронхообструкции (прирост уровня ОФВ1 после ингаляции бронхолитика> 15%) назначить: ?2-адреностимулятор (сальбутамол) в сочетании с М-холинолитиком (ипратропия бромид ж,вк (Код АТХ: R03BB01) или пролонгированные препараты – салметерол (Код АТХ: R03AK06) или формотерол ж,вк (Код АТХ: R03AC13) или тиотропия бромид ж,вк (Код АТХ: R03BB04) [1].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств В - С)
Комментарий: применение тиотропия бромида у детей off label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации, при наличии подписанного информированного согласия родителей (опекуна) и ребенка в возрасте старше 14 лет, в условиях специализированного стационара)
Пациентам с ночными эпизодами удушья и при невозможности регулярной ингаляционной терапии рекомендовано рассмотреть вопрос назначения пролонгированные теофиллины внутрь [1].
Комментарий:
Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению.
Оценка эффективности лечения: клинически (симптомы бронхообструкции) и по данным спирометрии.
Оценка безопасности лечения: клинически и по результатам объективного осмотра (число сердечных сокращений, сердечный ритм).
Дополнительные замечания: при назначении бронхолитиков детям до 10 лет и больным с тяжелой бронхообструкцией (ОФВ1<30% от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера или через спейсер.
Антибактериальные препараты (АБП)
Рекомендована антибактериальная терапия всем пациентам с легочными проявлениями МВ, у которых отмечается обострение МВ или выявляются возбудители респираторной инфекции в количестве более 103-4 колониеобразующих единиц при плановом микробиологическом исследовании, или при хроническом высеве P.aeruginosa (плановые курсы АБП в виде ингаляций через небулайзер, при необходимости в сочетании с внутривенной терапией) [2,3,4,5,6,8].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств А)
Комментарии:
Противопоказания: определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в том числе аллергия), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек) и возраста больного.
Выбор лекарственных средств определяется: видом возбудителя, выявленного у больного; чувствительностью возбудителя (in vitro) к данному АБП; фазой заболевания (обострения – ремиссия); продолжительностью инфекционного процесса (хроническая инфекция – впервые выявленный возбудитель).
Выбор пути введения определяется: видом возбудителя, выявленного у больного; фазой заболевания (обострение – ремиссия); продолжительностью инфекционного процесса (хроническая инфекция – впервые выявленный возбудитель); местом оказания медицинской помощи (амбулаторная – стационарная); эффективностью предшествующей антибактериальной терапии.
Оценка эффективности лечения: клинически (симптомы инфекционного процесса – лихорадка, хрипы в легких), по данным лабораторных методов обследования (лейкоцитоз, уровень С-реактивного белка) и по данным микробиологического исследования (эрадикация возбудителя, персистирование, суперинфекция, снижение выделения возбудителя <104 колониеобразующих единиц и т.д.).
Оценка безопасности лечения: зависит от применяемого лекарственного средства (ЛС) и проводится с учетом возможных нежелательных лекарственных реакций.
Дополнительные замечания:
- При назначении АБП следует использовать комбинации ЛС с различным механизмом действия (например, ?-лактамные антибиотики в комбинации с аминогликозидами). При выделении в мокроте больного одновременно двух микроорганизмов выбор АБП зависит от свойств более резистентного возбудителя.
- Применение АБП в виде ингаляций через небулайзер:
- может проводиться как в стационаре, так и в домашних условиях (при наличии небулайзера и соответствующих навыков у больного или его близких). Если нет условий для регулярного проведения ингаляции в домашних условиях, лучше перейти к приему АБП внутрь;
- для решения вопроса о назначении ингаляционной терапии следует провести спирометрию до первой ингаляции антибиотика и через несколько минут после ингаляции (для выявления возможного бронхоспазма). У детей до 6 лет безопасность терапии оценивается, исходя из наличия симптомов бронхообструкции (появление кашля или хрипы в легких);
- перед ингаляцией АБП необходимо провести ингаляцию бронхолитиков (сальбутамол 2,5 мг через небулайзер за 15-30 минут до ингаляции антибиотика), муколитиков, а также постуральный дренаж;
- при ингаляции АБП в домашних условиях, если в одном помещении с больным проживают дети, необходимо использовать небулайзер, оснащенный фильтром для выдыхаемого воздуха;
- при ингаляции АБП лучше применять мундштук (загубник), чем маску, за исключением детей до 3-х лет. Вдыхание препарата лучше осуществлять через рот, применение носовых зажимов во время ингаляции увеличивает эффективность лечения;
- - при проведении ингаляций в условиях ЛПУ, больные, инфицированные aeruginosa и особенно B. cepacia, должны пользоваться индивидуальным небулайзером.
- Применение АБП внутрь используется для терапии обострений МВ в домашних условиях или для профилактического лечения больных, инфицированных P. aeruginosa;
- Применение АБП внутривенно показано:
- при тяжелых обострениях МВ (лечение в условиях ЛПУ);
- для профилактического лечения больных, инфицированных P. aeruginosa, в тех случаях, когда применение АБП внутрь оказалось неэффективным (внутривенная терапия в домашних условиях);
- при ухудшении течения заболевания и появлении новых симптомов у больных, получающих АБП внутрь (внутривенная терапия в домашних условиях);
Рекомендации по антибактериальной терапии Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae представлены в таблице 6 [8].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С)
Таблица 6 - Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae
Суточные дозы для детей
Суточные дозы для взрослых
Кратность приема в день
Амоксициллин+Клавулановая кислота ж,вк
(расчет по амоксициллину)
Код АТХ: J01CA04
Оксациллин ж,вк
Код АТХ: J01CF04
Доксициклин ж,вк
Код АТХ A01AB22
Дети старше 8 лет с массой тела до 45 кг1 день лечения 2,2 мг доксициклина / кг 2 раза в день, а затем 2,2 – 4,4 мг/кг в одной дозе или 1,1 – 2,2 мг/кг массы тела 2 раза в день.
Детям с массой тела более 45 кг (с 12 лет) доксициклин назначают как взрослым
1 день-200 мг затем
100 мг один раз в сутки
Цефалексин ж,вк
Код АТХ: J01DB01
До 1 года 375мг
Азитромицин ж,вк
Код АТХ: J01FA10
Кларитромицин ж,вк
Код АТХ: J01FA09
Джозамицин ж,вк
Клиндамицин ж,вк
Код АТХ: J01FF01
Цефоперазон+Сульбактам ж
Дети от 1 мес до 12 лет - 80 мг/кг
Для тяжелых инфекций до 160 мг/кг
(максимально 8 г)
Ко-тримоксазол ж,вк
Код АТХ: J01EE01
6-10 мг\кг по триметоприму
6 мес-5лет-480 мг
6-12лет-480 –960 мг
Старше 12 лет -1920 мг
при тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50%
Рифампицин ж
Код АТХ: J04AB02
Код АТХ J01XC01
Код АТХ J01BA01
Цефтриаксон ж
Цефуроксим ж,вк
Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте P. aeruginosa
Рекомендуется одновременное назначение 2–3 противомикробных препаратов из разных групп, что предотвращает развитие устойчивости P. aeruginosa и способствует достижению максимального клинического эффекта. Наиболее часто применяют комбинации аминогликозидов с цефалоспоринами 3–4 поколения (табл.7). Целесообразно периодически менять комбинации антибиотиков, эффективных в отношении синегнойной палочки. Следует помнить, что лабораторное определение чувствительности микроорганизма к антибиотикам не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию [2,3,4,5,6,8].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С)
Комментарии. В зарубежных рекомендациях присутствует также выпущеннная в 2013 г. порошковая форма колистиметата натрия (в капсулах через специальный ингалятор) [7] - на сегодняшний день на территории Российской Федерации препарат не зарегистрирован.
Таблица 7 - Антибиотики, применяемые у больных МВ, при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa
Доза в сутки для детей
Суточные дозы для взрослых
Число приемов в день
Амикацин ж
Концентрация перед введением следующей дозы препарата < 3мг/л
Гентамицин ж
Тобрамицин ж
Код АТХ: J01GB01
Пиковая концентрация в сыворотке крови через 1час после введения 3-4 дозы более 10мг\л, минимальная (перед введением следующей дозы препарата) < 1мг/л
Ципрофлоксацин ж,вк 1
Код АТХ: J01MA02
Цефтазидим ж
Код АТХ: J01DD02
Цефепим ж
Код ATX: J01CR05
Код АТХ: J01CR03
Цефоперазон+Сульбактам ж
Код АТХ: J01DD62
Код АТХ: J01CA09
Код АТХ: J01DF01
Имипенем+Циластатин ж
Код АТХ: J01DH51
50-100 мг/кг в день по имипенему
Меропенем ж
Код АТХ: J01DH02
Код ATX: J01XB01
50 тыс-75 тыс ЕД/кг
1Применение препарата у детей off label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации, при наличии подписанного информированного согласия родителей (опекуна) и ребенка в возрасте старше 14 лет, в условиях специализированного стационара
Рекомендуется проведение профилактических курсов антибактериальной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей P. аeruginosa увеличивают продолжительность жизни пациентов [2,3,4,5,6,8].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С)
Комментарий: Вместе с тем проведение профилактических курсов антибактериальной терапии практически не сказывается на устойчивости штаммов микроорганизмов, но только при своевременной смене применяемых препаратов.
При частых обострениях инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе следует увеличивать продолжительность курсов антибактериальной терапии до 3 нед., используя внутривенный способ введения, и (или) сокращать интервалы между курсами, и (или) между курсами принимать внутрь ципрофлоксацин [2,3,4,5,6,8].
Стратегия антибиотикотерапии aeruginosa инфекции при МВ
При интермиттирующей инфекции P.aeruginosa возможность санации мокроты больных МВ значительно выше, чем при хронической. В многолетних исследованиях показано, что активная антимикробная терапия позволяет предупредить или отсрочить развитие хронической P. aeruginosa инфекции более чем у 80% больных МВ. Если эрадикация P. aeruginosaпосле проведенного курса антибиотикотерапии не произошла, и у больного развилась хроническая синегнойная инфекция, то назначение ингаляционной противосинегнойной терапии (Тобрамицин в пудре и растворе или колистиметат натрия) позволяет уменьшить риск развития обострений бронхолегочного процесса, степень выраженности респираторных проявлений, сократить число курсов таблетированной или внутривенной антибактериальной терпи и улучшить показатели функции внешнего дыхания (таблица.8) [8].
Таблица 8 - Схема антибактериальной терапии при хронической синегнойной инфекции
Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте B. сepacia
Рекомендуется при инфицировании Burkholderia cepacia complex немедленное терапевтическое вмешательство вследствие ее высокой вирулентности.
(Сила рекомендации 2; уровеньдостоверности доказательств С)
Комментарий: Инфицирование В.cepacia достоверно ухудшает клиническое состояние больного и прогноз. Есть отдельные сообщения об успешной эрадикации некоторых изолятов В.cepacia c применением ранней агрессивной антибактериальной терапии до формирования хронической инфекции [1,7].
Рекомендовано при выборе антибиотика, как при первичном высеве, так и для лечения обострения бронхолегочного процесса необходимо руководствоваться следующими принципами [1,7]:
Комбинация из трёх препаратов является более эффективной. Курс от 3 недель и более.
Целесообразным является комбинация внутривенного и ингаляционного путей и/или перорального введения антибактериальных препаратов.
Наибольшую активность in vitro сохраняют Цефтазидим, Пиперациллин+Тазобактам, Меропенем, Имипенем, Ко-тримоксазол и Тетрациклины. В клинических исследованиях наиболее эффективны Меропенем, Тобрамицин, Ко-тримоксазол, Пиперацилин+Тазобактам, Доксициклин и Цефтазидим. Для оптимизации исходов «cepacia syndrome» рекомендуется обязательное включение в схему лечения Ко-тримоксазола. Эффективно применение трёхкомпонентной схемы в/венного введения Меропенема, Тобрамицина с Цефтазидимом в течение 2 -х недель и более (табл.11)
Эффективна длительная, от 3 до 12 недель, терапия пероральными препаратами Ко–тримаксозолом и /или Доксициклином и /или Хлорамфениколом (на фоне внутривенной терапии или после нее). При хронической инфекции Burkholderia cepacia рекомендуется прием таблетированных форм Ко-тримоксазола.
Большинство микроорганизмов Burkholderia cepacia демонстрируют резистентность к антипсевдомонадным антибиотикам, включая природную резистентность к Колистиметату натрия и Аминогликозидам. В то же время, накоплена информация об эффективности применения Тобрамицина.
В ряде случаев при крайне тяжелом течении болезни допустимо сочетание двух лактамных антибиотиков (внутривенно и ингаляционно).
Для детей старше 12 лет и взрослых рекомендовано ингаляционное применение Тобрамицина, Меронема и Цефтазидима, предназначенных для внутривенного использования.
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С)
Комментарий: об эрадикации Burkholderia cepacia можно судить только через год после последнего высева при условии, как минимум, трёх отрицательных бактериологических анализов мокроты. В отношении больных, высевающих Burkholderia cepacia, проводится политика строжайшего инфекционного контроля и гигиенических мер [8].
Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета
Achromobacter xylosoxidans
При высеве из бронхиального секрета Achromobacter xylosoxidans рекомендовано соблюдение следующих правил антимикробной терапии:
- При первом высеве и/или связи его с обострением бронхолегочного процесса используют внутривенные антибиотики курсом 14-21 день. Назначается Колистиметат натрия на 3 месяца (внутривенная терапия и в ингаляциях), возможно, с пероральными антибиотиками. Можно использовать Амоксициллин+клавулановая кислота (или Ко-тримоксазол) в течение 1 месяца и ингаляции Колистиметата натрия в течение 3 месяцев.
- При хронической инфекции используется длительно ингаляции Колистиметата натрия (1-я линия), при отсутствии эффекта назначают ингаляции Меропенема (2-я линия).
- Achromobacter xylosoxidans характеризуется мультирезистентностью, способностью формировать биофильм, что объясняет неудачи антибактериальной эрадикационной терапии микроорганизма при хронической инфекции.
- Согласно международным рекомендациям, для лечения обострений, обусловленных Achromobacter xylosoxidans, используют комбинацию двух антисинегнойных антибиотиков различных классов (табл. 9) [8].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С)
Комментарий: роль Achromobacter xylosoxidans при МВ окончательно не определена, в связи с чем, чёткой стратегии относительно сроков и объёма лечения не разработано. Повторный высев A.xylosoxidans, сопровождающийся увеличением продукции специфических преципитирующих антител ассоциируется с более быстрым падением лёгочной функции, сопоставимым с таковым при хронической синегнойной инфекции (к заболеванию предрасполагает иммунодефицит)
Таблица 9 - Антибиотики, применяемые при высеве Burkholderia cepacia complex, Achromobacter xylosoxidans
Цефтазидим ж
Код АТХ: J01DD02
Код АТХ: J01DD02
В возрасте до 2 мес: 25–50 мг/кг/сут, старше 2 мес — 50–100 мг/кг/сут
Меропенем ж
Код АТХ: J01DH02
Меропенем ж
Код АТХ: J01DH02
Код ATX: J01CR05
Ко-тримоксазол ж,вк
Код АТХ: J01EE01
20мг/кг (по триметоприму)
Доксициклин ж,вк
Код АТХ: A01AB22
1 день-200 мг затем
Код АТХ: J01BA01
Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат
Код АТХ: J01BA02
Колистиметат натрия 1
1 - для Achromobacter xylosoxidans
Панкреатические ферменты ж
Заместительную терапию микросферическими панкреатическими ферментами рекомендовано назначать всем новорождённым с МВ, имеющим клинические проявления кишечного синдрома или низкую концентрацию эластазы-1 в кале (<200 мкг/г) [9].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств B)
Комментарий: При проведении заместительной терапии необходимо контролировать:
- частоту и характер стула;
- ежемесячную прибавку массы тела и динамику роста пациента.
Для восстановления адекватной ассимиляции жира следует применять высокоэффективные микросферические панкреатические ферменты. При этом применении в большинстве случаев удаётся компенсировать стеаторею и уменьшить дефицит массы тела.
Показания: все больные с признаками недостаточности функции поджелудочной железы (стеаторея (нейтральный жир в копрограмме), снижение копрологической эластазы 1 менее 200 мкг/г).
Противопоказания: индивидуальная непереносимость.
Выбор лекарственных средств: препараты панкреатинаж,вк, выпускаемые в виде минимикросфер и микротаблеток с рН-чувствительным покрытием и желатиновой капсулой.
Выбор пути введения: внутрь до или во время еды.
Оценка эффективности лечения: к клиническим показателям адекватной дозировки панкреатических ферментов следует отнести: улучшение прибавки веса детей, уменьшение объема стула, уменьшение зловонного запаха, исчезновение болей в животе. Лабораторные показатели – уменьшение степени стеатореи.
Оценка безопасности лечения по клиническим признакам.
-
Подбор доз панкреатических ферментов проводится эмпирически.
Начальные дозы: дети грудного возраста: 3300-5000 Ед липазы на 100-150 мл. молока или молочной смеси [9] ;
дети старше 1 года – 2000-6000 Ед липазы /кг/сутки (500-1000 Ед липазы /кг на основной прием пищи и 250-500 Ед липазы на дополнительный прием пищи) [9]. Не следует повышать дозу ферментов до очень высокой (>18000-20000 Eд липазы / кг в сутки). В дальнейшем доза подвергается коррекции на основе клинических симптомов и лабораторных данных. Следует помнить, что примерно у 10% больных недостаточность поджелудочной железы не поддается полной коррекции [9].
- 3. Эффективность терапии панкреатическими ферментами иногда можно повысить при одновременном применении фамотидинаж(Код АТХ: A02BA03), ранитидинаж(Код АТХ: A02BA02), омепразолаж(Код АТХ: A02BC01) или эзомепразолаж(Код АТХ: A02BC05)
(Сила рекомендации 2; уровень доказательств Эти средства могут быть назначены в том случае, когда требуется достаточно высокое увеличение доз панкреатических ферментов и/или при отсутствии их лечебного эффекта, что может быть обусловлено повышенной кислотностью желудочного сока и недостаточным ощелачиванием химуса в 12-перстной кишке.
Препараты других групп
Для терапии МВ применяется ряд препаратов других фармакологических групп. Как правило, решение о назначении этих ЛС должно приниматься специалистами ЛПУ III уровня на основании индивидуальных показаний.
Рекомендуется рассмотреть назначение системных глюкокортикостероидовпри:
- тяжелом течении, обусловленное частыми обострениями с явлениями выраженной дыхательной недостаточности;
- длительном воспалительном процессе, осложненном образованием ателектатических изменений в легких;
- выраженном и стойком обструктивный синдроме, рефрактерном к действию ?2- агонистов.
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С)
Комментарий: системные глюкокортикостероиды в малых дозах помогают не только стабилизировать состояние пациента, но и улучшить функциональные и клинические показатели. Чаще всего для поддерживающей терапии назначают преднизолон ж,вк (код ATX:H02AB06) по 0,3–0,5 мг/кг массы тела пациента в сутки альтернирующим курсом. Его следует принимать внутрь через сутки (постоянно). При использовании ингаляционных форм глюкокортикоидов медленнее и в меньшем количестве развиваются побочные эффекты [1].
Рекомендовано назначение макролидов (кларитромицин, азитромицин) больным с хронической синегнойной инфекцией в качестве противовоспалительных и иммуномодулирующих ЛС, а также в качестве антиоксиданта [1,7]:
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств В)
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств C)
Не рекомендуется широкое и длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [1,7].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств B)
Комментарий: НПВП оказывают достаточно выраженный противовоспалительный эффект, но при их длительном применении часто развиваются серьёзные осложнения. Обсуждается возможность длительного применения при МВ НПВП, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2, однако их противовоспалительная активность ниже, чем у более ранних аналогов.
В настоящее время нет эффективного лечения, которое могло бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. В последнее десятилетие для терапии больных с поражением печени применяются препараты урсодезоксихолевой кислоты ж,вк (УДХК). Наряду с препаратами УДХК больные с циррозом печени должны получать лактулозу ж,вк и другие ЛС в соответствии со cтандартами лечения этого заболевания [1].
Рекомендуется назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (код АТХ: A05AA02) [1].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С)
Показания: все больные с гепатомегалией, синдромом холестаза, циррозом печени, изменениями паренхимы печени и желчных протоков по данным ультразвукового метода исследования.
Противопоказания: индивидуальная непереносимость, острые воспалительные заболевания желчного пузыря.
Выбор лекарственных средств: препараты, выпускаемые в виде капсул и сиропа, 20-30мг/кг в сутки.
Оценка эффективности лечения: клинически и по данным УЗИ и фиброэластографии (1 раз в 6 месяцев).
Оценка безопасности лечения: необходим периодический (1 раз в год) контроль уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы крови.
Рекомендовано рассмотреть вопрос о трансплантации печени пациентам терминальной стадии цирроза печени, но с относительно сохранной функцией внешнего дыхания [1].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств С)
Комментарий: Радикальный метод лечения. Первая операция в РФ проведена только в 2013 г.
3.2 Кинезитерапия
Детям с муковисцидозом рекомендовано проведение кинезитерапии (методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура) [1,7].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств A)
Комментарий: кинезитерапия - один из важных компонентов комплексного лечения МВ. Главная цель проведения кинезитерапии — очищение бронхиального дерева от скоплений вязкой мокроты, блокирующих бронхи и предрасполагающих к развитию инфекционных заболеваний бронхолёгочной системы [1,7]. Наиболее часто используют следующие методики кинезитерапии:
перкуссионный массаж грудной клетки;
активный цикл дыхания;
Кинезитерапия показана всем новорождённым и детям первых месяцев жизни, больным МВ. У грудных детей обычно применяют пассивную технику кинезитерапии, включающую:
положения, в которых улучшается эвакуация слизи из лёгких;
массаж с лёгкой вибрацией и поглаживанием;
занятия на мяче;
дренаж с помощью специального вибрационного жилета: у пациентов с муковисцидозом в любом возрасте (от новорожденного до взрослого).
Эффективность тех или иных методов варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов с МВ. Чем младше ребёнок, тем более пассивные методики дренирования следует использовать. Новорождённым выполняют только перкуссию и компрессию грудной клетки. По мере роста ребёнка следует постепенно вводить более активные методики, обучая пациентов технике контролируемого откашливания.
Рекомендуются регулярные занятия лечебной физкультурой
Комментарии: занятия лечебной физкультурой позволяют:
эффективно лечить и предупреждать обострения хронического бронхолёгочного процесса;
формировать правильное дыхание;
тренировать дыхательную мускулатуру;
улучшать вентиляцию лёгких;
повышать эмоциональный статус ребёнка.
С раннего детства необходимо поощрять желание пациентов заниматься любыми динамическими видами спорта, связанными с длительными нагрузками средней интенсивности, особенно сопряжёнными с пребыванием на свежем воздухе. Физические упражнения облегчают очищение бронхов от вязкой мокроты и развивают дыхательную мускулатуру. Некоторые упражнения укрепляют грудную клетку и исправляют осанку. Регулярные физические нагрузки улучшают самочувствие больных детей и облегчают общение со сверстниками. В редких случаях тяжесть состояния больного полностью исключает возможность занятия физическими упражнениями.
Страдающим МВ детям не следует заниматься особенно травматичными видами спорта (тяжёлая атлетика, футбол, хоккей и др.), поскольку длительное ограничение физической активности, связанное с восстановлением после травмы, неблагоприятно сказывается на дренажной функции лёгких.
3.3 Диета и витаминотерапия
Диетотерапия составляет важную часть комплексной терапии при муковисцидозе (МВ) [9].
Рекомендуется диету больных МВ максимально приближать к нормальной, богатой белками и калориями, без ограничений в количестве жиров [9].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств B)
Комментарий: Пациентам с МВ необходима ранняя и «агрессивная» нутритивная терапия. Установлена непосредственная связь между состоянием питания и функцией легких. Существует прямая корреляция между показателем индекса массы тела, функцией легких и продолжительностью жизни.
ИМТ = масса тела (кг) / квадрат роста (м2)
- При ИМТ > 50 перцентиля зарегистрировано существенное улучшение показателя ОФВ
Высокий перцентиль показателя вес/возраст ассоциируется с лучшими показателями ОФВ1, линейного роста, снижением сроков госпитализации, снижением количества бронхо-легочных обострений, а также увеличением продолжительности жизни.
Белки
Больные МВ нуждаются в повышенном количестве белка из-за его потерь (мальабсорбции) и в дополнительном поступлении его в период катаболизма при легочных обострениях. Источниками полноценного белка являются натуральные продукты (мясо, птица, рыба, морепродукты, молоко, кисломолочные продукты, творог, сыры, яйца). Детям старше года рекомендуется включать в рацион высокобелковые продукты (яйца, рыба, творог, сыр) не реже 3 раз в день, молоко и кисломолочные продукты не менее 500 – 800 мл в день.
В качестве дополнительного источника белка рекомендуется использование лечебных смесей для энтерального и дополнительного питания. Дополнительное питание назначают по 150 - 200 – 250 мл 1 – 3 раза в день (например, на второй завтрак, на полдник или перед сном, возможно в сочетании с фруктовым пюре, печеньем, хлопьями и т.п.). Объем дополнительного питания определяется степенью нутритивной недостаточности и аппетитом ребенка.
Чрезвычайно важно сохранение высокого потребления жиров больными МВ. Жиры являются наиболее энергетически «плотным» энергоносителем (9 ккал/г); увеличение квоты жира в энергообеспечении снижает образование CO2, минимизирует его задержку в организме, положительно влияет на газообмен в легких. Возможность высокого потребления жира обеспечивается адекватной заместительной ферментной терапией.
Хотя количество жира в диете больных МВ не ограничивается, важное значение приобретает его качественный состав. В связи с нарушениями в гепатобилиарной сфере, количество насыщенных и транс-жиров (животные жиры, содержащиеся в жареных продуктах, колбасных изделиях, коже птицы, кулинарные жиры, маргарин) необходимо ограничивать, отдавая предпочтение жирам, богатым полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) омега-3, содержащимся в растительных маслах без термической обработки, жире морских рыб. Улучшить жирнокислотный профиль помогает включение в рацион таких продуктов, как льняное, рапсовое, сафлоровое, подсолнечное масло, грецкие орехи, мясо тунца.
Энергетическую плотность рационов позволяет увеличить дополнительное питание смесями с включением в жировой компонент среднецепочечных триглицеридов (СЦТ). Триглицериды со средней длиной углеродной цепи (С6-С12) являются легко доступным источником энергии, так как не нуждаются в эмульгации желчными солями и гидролизе панкреатической липазой, и легко всасываются, минуя лимфатическую систему, непосредственно в кровеносные сосуды системы воротной вены. Содержание СЦТ в специализированных смесях составляет 40 - 70% жирового компонента, остальные жиры представлены липидами с высоким содержанием эссенциальных (полиненасыщенных) жирных кислот.
При невозможности компенсировать стеаторею с помощью адекватных доз микросферических ферментов, возникновении осложнений (выпадение прямой кишки), при выраженной степени нутритивной недостаточности возможно обогащение жирового компонента рациона специальными препаратами СЦТ.
Углеводы
Энергетический дефицит восполняется также за счет углеводов. Дисахариды, в том числе сахар, в большинстве случаев переносятся хорошо. В диету по аппетиту включают сахар, фрукты, сладкие напитки, мед, варенье, конфеты. В рационе питания простые углеводы не ограничиваются, однако, в связи с возрастающим риском возникновения ассоциированного с МВ сахарного диабета, их рекомендуется употреблять только после основных приемов пищи, во избежание резких колебаний уровня гликемии.
Необходимо помнить, что у 91% больных отмечается кариозное поражение зубов, что требует тщательной гигиены полости рта и регулярного наблюдения стоматолога. Ограничение лактозы у большинства больных не требуется, так как лактазная недостаточность, по-видимому, встречается не чаще, чем в общей популяции.
В дигестии полимеров глюкозы – мальтодекстринов с небольшим числом глюкозных остатков (5-8) в большей степени принимает участие глюкоамилаза и мальтаза (ферменты кишечного пристеночного пищеварения), чем панкреатическая амилаза. Мальтодекстрины имеют более низкую осмолярность, чем моно- и дисахариды, поэтому их использование в составе специализированных смесей для энтерального и дополнительного питания позволяет существенно увеличить калорийность без увеличения осмотической нагрузки на кишку.
Расщепление крахмала зависит от панкреатической амилазы, поэтому он усваивается хуже, чем ди- и моносахариды. Амилорея, также как креаторея и стеаторея, нуждается в коррекции панкреатическими заменителями. Излишки нерасщепленного крахмала, поступая в толстую кишку, гидролизируются кишечной микрофлорой, что приводит к повышенному газообразованию, вздутию и болям в животе.
Больным МВ не ограничиваются продукты и блюда, богатые растворимыми пищевыми волокнами (пектины, камеди), которые способствуют профилактике запоров и синдрома дистальной интестинальной обструкции (СДИО). Однако, при сохранении диспептических явлений не рекомендуется в больших количествах пища, богатая грубой клетчаткой и волокнами (бобовые, каши из цельного зерна, цельнозерновой и ржаной хлеб, отруби, косточки, кожица от фруктов и овощей, сухофрукты, низкосортное мясо с большим содержанием соединительной ткани), которые увеличивают объем каловых масс и усиливают метеоризм.
Потребность в энергии у детей с МВ, по данным различных источников, должна быть повышена до 120-200% по сравнению с теоретическими расчетами на фактический вес, в зависимости от возраста и нутритивного статуса больного (таблица 11). Калорийность суточного рациона рекомендуется рассчитывать не на фактический, а на долженствующий вес [9].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств B)
Комментарий:
Считается, что количество калорий в рационе больного МВ должно составлять 120-200% от калоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35-45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% белками и 45-50% - углеводами.
Существуют довольно сложные формулы для расчета необходимых дополнительных калорий, однако в повседневной практике можно пользоваться следующими ориентирами:
1-2 года - 200 ккал,
3-5 лет - 400 ккал,
6-11 лет - 600 ккал,
старше 12 лет - 800 ккал в сутки.
Таблица 11 - Рекомендуемые величины потребления белка и энергии