. Методическая разработка по предмету «Основы медицинских дисциплин» предназначена для студентов II курса, факультета фармация, направления клиническая фармация
Методическая разработка по предмету «Основы медицинских дисциплин» предназначена для студентов II курса, факультета фармация, направления клиническая фармация

Методическая разработка по предмету «Основы медицинских дисциплин» предназначена для студентов II курса, факультета фармация, направления клиническая фармация

Гидропическая дистрофия. Одним из важных индикаторов дистрофии клетки и первым признаком всех форм ее повреждения является набухание клетки, наблюдаемое при повышении проницаемости мембран, нарушении диффузионных осмотических механизмов и деятельности клеточных насосов. В этих условиях клетка теряет способность поддерживать ионный и водный гомеостаз, в результате из экстрацеллюлярного пространства в клетку начинает поступать жидкость. Если поступление жидкости в клетку продолжается, то в ее цитоплазме появляются мелкие вакуоли, представляющие собой расширенные и секвестрированные сегменты эндоплазматического ретикулума, заполненные жидкостью.

Этот вид повреждения клетки называют вакуольной, или гидропической дистрофией, характеризующейся резким увеличением в цитоплазме воды с образованием вакуолей различной величины. Вакуоли могут быть множественными или, сливаясь занимать всю цитоплазму, оттесняя ядро к периферии. Внешний вид органов при этом не меняется. Ряд авторов предпочитают рассматривать этот вид дистрофии как «водяночно-белковую дистрофию».

Рис. 2. Гидропическая дистрофия эпителия канальцев почки.

Вакуольная дистрофия наблюдается в мышечных и нервных клетках, лейкоцитах, в клетках эпителия кожи и почечных канальцев, в гепатоцитах, клетках коры надпочечников. Наиболее демонстративное гидропическое перерождение отмечается в эпителии почечных канальцен (гидропический нефроз) при истощающих поносах (рис. 2). В печени водяночно-белковая дистрофия гепатоцитов наблюдается при вирусном гепатите. На высоте своего развития все формы водяночно-белковой дистрофии приводят к цитолизу. При этом нарушаются функции органов. Причины данного вида дистрофии — инфекционные, инфекционно-токсические процессы, гипопротеинемия, нарушение водно-электролитного баланса.

Вакуолизация цитоплазмы может наблюдаться и в физиологических условиях как проявление секреторной деятельности. В частности, это отмечается в ганглиях центральной и периферической нервной системы, особенно в нейронах гипоталамуса.

Гиалиново-капельная дистрофия характеризуется появлением в цитоплазме крупных гиалиноподобных белковых капель, сливающихся между собой. Они образуются при слиянии лизосом с пиноцитозными пузырьками, содержащими реабсорбируемый белок. В основе развития гиалиново-капельной дистрофии может лежать также извращенный синтез белка в клетке.

Наиболее часто этот вид дистрофии встречается в клетках печени и почек. В печени он наблюдается при алкогольном гепатите, первичном билиарном циррозе, детском индийском Циррозе. В цитоплазме гепатоцитов при алкогольном гепатите появляются гиалиноподобные тельца Маллори (алкогольный гиалин). В почках при различных нефропатнях в условиях выраженной протеинурии и реабсорбции большого количества белка в эпителии извитых канальцев обнаруживаются гиалиновые включения в виде стекловидных розовых капелек.

Появление белковых включений в клетке может наблюдаться и в норме. Например, небольшое количество альбумина реабсорбируется в проксимальных извитых канальцах и Может обнаруживаться в клетках их эпителия. При нарушениях, способствующих тяжелой протеинурии, отмечается пиноцито-реабсорбция белка. При прекращении протеинурии белковые зерна метаболизируются и исчезают. При определенных вирусных инфекциях описаны гиалиновые вирусные включения в цитоплазме пораженных клеток.

Гиалиново-капельная дистрофия определяется только микроскопически. Исход гиалиново-капельной дистрофии неблагоприятен. Процесс, будучи необратимым, вызывает серьезное функциональное нарушение клетки и ее некроз.

Рис. 3. Гиперкератоз — мозоль ладони.

Роговая дистрофия характеризуется избыточным образованием рогового вещества в клетках ороговевающего эпителия — гиперкератоз, мозоль (рис. 3) или образованием рогового вещества там, где оно в норме не встречается (лейкоплакия в слизистых оболочках, раковые жемчужины в эпителиальных опухолях). Этот вид дистрофии наблюдается при хроническом воспалении, вирусной инфекции, авитаминозах, гормональных нарушениях, нарушениях развития кожи.

Рис. 4. Лейкоплакия языка.

Роговая дистрофия лежит в основе таких патологических процессов, как гиперкертоз, ихтиоз, лейкоплакия (рис. 4). Oбратимость этого процесса можно наблюдать лишь в начальной стадии дистрофии при устранении этиологического фактора. Врожденный ихтиоз несовместим с жизнью. Лейкоплакия рассматривается как предраковый процесс, который может явиться источником развития элокачественной опухоли из эпителия.

Жировая дистрофия. В клетках липиды, к которым относятся фосфатиды, стериды, стерины, холестерин, цереброзиды, образуя с белком липопротеидные комплексы, участвуют в построении мембранных структур. В норме в виде включений они не обнаруживаются в клетках. Исключение составляют клетки эндотелия капилляров, эпителия прямых канальцев почек, макрофаги, в которых липиды встречаются и в норме. В надпочечниках, представляющих депо мобильных липидов (холестерина), можно определить их наличие макроскопически по интенсивно-желтому цвету.

Жировая дистрофия в клетках может выражаться в следующих формах:

1) увеличение или уменьшение содержания липидов в клетках надпочечников, гепатоцитах, эпителии петель Генле и прямых канальцев почек, в эндотелии капилляров мозга, в которых они встречаются и в норме;

2) качественные нарушения, например появление липидов в эпителии прямых канальцев почек, где в норме обнаруживается лишь нейтральный жир;

3) появление липидов в клетках паренхимы органов, где в норме они морфологически не определяются;

4) резорбтивное ожирение преимущественно клеток моноцитарно-макрофагальной системы в процессе рассасывания ими продуктов жирового распада.

Механизм развития жировой дистрофии разнообразен, но во всех случаях появление в клетке жировых вакуолей, крупных или мелких, указывает на абсолютное увеличение содержания внутриклеточных липидов. Этому в ряде случаев предшествует набухание клетки, которое является индикатором обратимого повреждения ее. Иногда накопление жировых включений может быть предвестником гибели клетки. Во многих ситуациях они появляются в клетках, прилежащих к зоне некроза.

В нормальных условиях в печень липиды поступают из жировой ткани и пищевых продуктов. Из жировой ткани они высвобождаются и транспортируются только в одной форме — в виде свободных жирных кислот. Липиды пищевых продуктов доставляются в печень как в виде липидных частиц (состоящих из триглицеридов, фосфолипидов, белка), так и в виде свободных жирных кислот. Часть жирных кислот синтезируется в самой печени. Большая часть жирных кислот независимо от их происхождения этерифицируется до триглицеридов, часть конвертируется в холестерин, который включается в фосфолипиды или окисляется в митохондриях до кетоновых соединений, для выведения из печени внутриклеточные триглицериды должны комплексироваться с молекулами специфического апопротеина (белковый акцептор липидов) с образованием липопротеидов.

Описанный механизм развития жировой дистрофии печени наблюдается при воздействии на организм четыреххлористого углерода, при недостаточном питании, ослаблении секреции липопротеидов в печени. В промышленно развитых странах самая частая причина жировой дистрофии печени — это алкоголизм, так как алкоголь относится к числу гепатотоксических веществ, нарушающих функцию митохондрий и микросом.

Таким образом, в патогенезе жировой дистрофии печени играют роль:

1) повышенная мобилизация свободных жирных кислот;

2) снижение утилизации триглицеридов;

З) уменьшение интенсивности окисления жиров;

4) усиление этерификации;

5) блок экскреции липопротеидов;

б) прямое повреждение зндоплазматического ретикулума свободными радикалами.

Жировая дистрофия легкой степени не оказывает влияния на функцию клеток, более выраженная — может нарушать функцию печени, но может быть и обратимой. Поэтому если алкоголик, у которого еще не развился цирроз печени, прекращает употреблять алкоголь, то у него происходит обратное развитие процесса с полным восстановлением структуры и функции органа. Необратимый жировой гепатоз печени наблюдается при глубоком повреждении жизненно важных внутриклеточных структур. Жировая дистрофия чаще наблюдается в печени и сердце, но может развиться и в других органах.

При умеренно выраженной жировой дистрофии в печени, она макроскопически не изменяется. С прогрессированием аккумуляции жиров в гепатоцитах печень увеличивается, приобретает желтый, желто-коричневый цвет. Самые ранние изменения в печени на электронно-микроскопическом уровне — это формирование липосом (образований, ограниченных мембраной), что связано с эндоплазматическим ретикулумом. При световой микроскопии на ранних стадиях жировой дистрофии появляются капельки жира в цитоплазме клетки вокруг ядра. При прогрессировании процесса вакуоли сливаются и смещают ядро к периферии клетки.

Микроскопически жировая дистрофия печени может выглядеть в виде «гусиной» или ложномускатной печени.

Гусиная печень — это диффузное ожирение органа, при котором все гепатоциты замещаются капельками жира. При таком ожирении печени даже сохранившиеся гепатоциты выглядят не базофильными, как в норме, а эозинофильными. Это связано с тем, что в клетках печени исчезает рибонуклеиновая кислота.

Ложномускатная печень характеризуется неравномерным ожирением гепатоцитов, расположенных лишь по периферии долек. В связи с этим в центре долек сохраняется обычный цвет, а на периферии появляется желто-коричневое окрашивание, в связи с чем печень приобретает пестрый вид.

Причины жировой дистрофии — это малокровие, нарушение питания, длительные болезни, отравление, инфекционные процессы. Исходом длительно протекающих жировых дистрофий является диффузное разрастание соединительной ткани в печени (цирроз печени).

Жировая дистрофия почек макроскопически характеризуется увеличением объема почек и появлением мелких желтых пятнышек, крапинок на бледном фоне утолщенного коркового слоя. В первые периоды болезни почки большие, а потом они сморщиваются за счет разрастания соединительной ткани (вторично-сморщенные почки). Микроскопически в эпителии извитых канальцев и в строме органа видны многочисленные липидные включения. Причиной жировой дистрофии почек чаще является сифилис.

Жировая дистрофия сердца наблюдается преимущественно при гипоксии и проявляется в двух вариантах. При первом варианте, возникающем при умеренной, но длительной гипоксии, обнаруживается неравномерное отложение липидов в виде капель в кардиомиоцитах, вследствие чего отмечается чередование волокон, содержащих липиды, с интактными волокнами (рис. 5). Это создает пестрый рисунок, напоминающий шкуру тигра («тигровое сердце»).

Рис. 5. Жировая дистрофия кардиомиоцитов.

Он наиболее выражен на папиллярных мышцах и трабекулах желудочков сердца (рис. 6). Особенно массивная жировая дистрофия возникает в наиболее функционально отягощенных участках миокарда.

Рис.6 « Тигровое сердце».

Если имеется порок аортального клапана, то наибольшую нагрузку испытывает левый желудочек. Именно в нем развивается картина так называемого «тигрового сердца». Миокард остальных камер сердца может оставаться неизмененным. Как правило, жировая дистрофия сердца в области проводящей системы — процесс необратимый и влечет за собой паралич сердца.

При втором варианте жировая дистрофия возникает при глубокой гипоксии или некоторых формах миокардита (например, паренхиматозный миокардит при дифтерии), причем жировые включения определяются во всех кардиомиоцитах.

Накопление липидов наблюдается при некоторых патологических процессах, например, в гладкомышечных клетках и макрофагах интимы аорты и крупных артерий при атеросклерозе. Описанные клетки приобретают пенистый вид. Собираясь в интиме сосудов, они формируют атеромы, характерные для этого серьезного страдания. Пенистые клетки, перегружаясь липидами, разрываются с высвобождением в строму интимы липидов. В макрофагах наблюдается внутриклеточное накопление холестерина при гиперлипидемическом состоянии с формированием в субэпителиальной соединительной ткани кожи и в сухожилиях опухолевидной массы (ксантомы).

Жировые включения накапливаются и в физиологических условиях. Например, макрофаги в процессе фагоцитоза жирового детрита некротизированных клеток заполняются большим числом мелких вакуолей, содержащих липиды, что придает им пенистый вид (пенистые клетки).

Углеводная дистрофия. Из углеводных дистрофий наибольшее значение имеют сахарное мочеизнурение и гликогенозы.

Сахарное мочеизнурение (сахарный диабет) характеризуется повышением содержания сахара в крови (гипергликемии) и в моче (глюкозурия).

Пусковым механизмом диабета могут быть самые разнообразные факторы:

1) нервные стрессы, психические аффекты, опухоли и травмы нервной системы;

2) обменные факторы;

З) эндокринные сдвиги (базедова болезнь, беременность).

В патогенезе имеет значение недостаточность инсулярного аппарата.

Диабет — яркий пример нарушения обмена глюкозы. При этом заболевании гликоген обнаруживается в эпителиальных клетках дистальной части извитых канальцев почек, реже в нисходящей части петли Генле, в клетках печени, бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, в мышечных клетках сердца. Гликоген в клетках появляется в виде четких глыбок в цитоплазме, что придает ей вакуолизированный вид, при этом клетки выглядят светлыми. По непонятным причинам отложение гликогена в гепатоцитах при световой микроскопии обнаруживается и в ядрах, которые набухают и становятся светлыми. Однако такое накопление гликогена в ядрах не имеет клинического выражения.

Накопление гликогена внутри клеток наблюдается при ряде генетических заболеваний, объединяемых общим названием «гликогенозы». Эта группа болезней связана, с одной стороны, с отсутствием одного или нескольких ферментов (например, 1,4- глюкозидазы), участвующих в метаболизме нормального гликогена, а с другой — с синтезом аномальных форм гликогена, который не способен метаболизироваться. При различных синдромах наследственной природы избыточное внутриклеточное накопление гликогена наблюдается главным образом в клетках миокарда, скелетных мышц, печени, почек. Во всех случаях гликоген выявляется в виде светлых вакуолей в цитоплазме. Избыточное накопление гликогена приводит ко вторичному повреждению клетки и ее некрозу.

При нарушении обмена глюкопротеидов в клетках наблюдается накопление слизистых веществ (муцинов и мукоидов). Чрезмерная секреция слизи обусловливает гибель клётки, она отторгается, выводные протоки закрываются (обтурируются) слизью с развитием ретенционных кист. Эпителиальные опухоли могут также подвергаться слизистой дистрофии (ослизнение опухолей). Основная причина этого вида дистрофии — воспаление. При неблагополучном исходе наблюдаются атрофия и склероз слизистых оболочек. Слизистая дистрофия лежит в основе наследственного системного заболевания — муковисцидоза.

Некроз (от греч. nekros — мертвый) — омертвение, гибель клеток и тканей в живом организме под воздействием болезнетворных факторов. Этот вид гибели клеток генетически не контролируется.

Факторы, вызывающие некроз:

—физические (огнестрельное ранение, радиация, электричество, низкие и высокие температуры — отморожение и ожог);

—токсические (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, ферменты, лекарственные препараты, этиловый спирт и др.);

—биологические (бактерии, вирусы, простейшие и др.);

—аллергические (эндо- и экзоантигены, например, фибриноидный некроз при инфекционно-аллергических и аутоиммунных заболеваниях, феномен Артюса);

—сосудистый (инфаркт — сосудистый некроз);

—трофоневротический (пролежни, незаживающие язвы).

В зависимости от механизма действия патогенного фактора различают:

—прямой некроз, обусловленный непосредственным действием фактора (травматические, токсические и биологические некрозы),

—непрямой некроз, возникающий опосредованно через сосудистую и нервно-эндокринную системы (аллергические, сосудистые и трофоневротические некрозы).

Морфологические признаки некроза

Некрозу предшествует период некробиоза, морфологическим субстратом которого являются дистрофические изменения.

A. Ранние изменения: В начальном периоде некробиоза клетка морфологически не изменена. Должно пройти 1-3 часа, прежде чем появятся изменения, распознаваемые при электронной микроскопии или гистохимически, и, по крайней мере, 6-8 часов, прежде чем появятся изменения, выявляемые при световой микроскопии; еще позже развиваются макроскопические изменения. Например, если больной с инфарктом миокарда умирает спустя несколько минут от момента начала приступа стенокардии (боль при недостаточном притоке крови к миокарду), то на аутопсии не будет выявлено никакого структурного свидетельства некроза; если же смерть наступает на 2-й день после острого приступа, то изменения будут очевидны.

Б. Гистохимические изменения: приток ионов кальция в клетку тесно связан с необратимым повреждением и появлением морфологических признаков некроза. В нормальной клетке внутриклеточная концентрация кальция составляет приблизительно 0.001 от концентрации его во внеклеточной жидкости. Этот градиент поддерживается мембраной клетки, которая активно транспортирует ионы кальция из клетки. Экспериментально доказано, что при повреждении клеток в результате ишемии или под воздействием различных токсических агентов, накопление кальция внутри клеток наблюдается только тогда, когда изменения необратимы. Кальций активирует эндонуклеазы (гидролиз, расщепление ДНК), фосфолипазы (разрушение мембран) и протеазы (деструкция, переваривание цитоскелета). Повышение их активности выявляется гистохимическими методами. Активность окислительно-восстановительных ферментов (например, сукцинатдегидрогеназы) резко падает или исчезает.

B. Изменения в ядрах: одним из важных и наглядных морфологических признаков некроза клетки является изменение структуры ядра. Хроматин мертвой клетки конденсируется в крупные глыбки. Ядро уменьшается в объеме, становится сморщенным, плотным, интенсивно базофильным, то есть, окрашивается в темно-синий цвет гематоксилином. Этот процесс назван кариопикнозом (сморщиванием). Пикнотическое ядро может затем разрываться на многочисленные маленькие базофильные частицы (кариорексис) или подвергнуться лизису (растворению) в результате действия лизосомной дезоксирибонуклеазы (кариолизис). Тогда оно увеличивается в объеме, слабо окрашивается гематоксилином, постепенно теряются контуры ядра. При быстро развивающемся некрозе ядро подвергается лизису без пикнотической стадии.

Г. Цитоплазматические изменения: приблизительно через 6 часов после того, как клетка подверглась некрозу, цитоплазма ее становится гомогенной и выражено ацидофильной, то есть окрашивается интенсивно кислыми красителями, например, в розовый цвет при окраске эозином. Это- первое изменение, выявляемое световой микроскопией, которое возникает в результате коагуляции цитоплазматических белков и разрушения (исчезновения) рибосом. РНК рибосом придает базофильный оттенок нормальной цитоплазме. Специализированные органеллы клетки, например, миофибриллы в миокардиальных клетках, исчезают в первую очередь. Набухание митохондрий и деструкция (разрушение) мембран органелл вызывают вакуолизацию цитоплазмы. Наконец, переваривание клетки ферментами, которые высвобождаются из собственных лизосом, вызывает лизис клетки (аутолиз). Таким образом, в цитоплазме происходит коагуляция белков, сменяемая обычно их колликвацией.

Д. Изменения межклеточного вещества охватывают как межуточное вещество, так и волокнистые структуры. Чаще всего развиваются изменения, характерные для фибриноидного некроза: коллагеновые, эластические и ретикулиновые волокна превращаются в плотные, гомогенные розовые, иногда базофильные массы, которые могут подвергаться фрагментации, глыбчатому распаду либо лизироваться. Реже может наблюдаться отек, лизис и ослизнение волокнистых структур, что свойственно колликвационному некрозу.

Клинико-морфологические формы некроза

Некроз проявляется различными клиническими и морфологическими изменениями. Различия зависят от структурно-функциональных особенностей органов и тканей, скорости и типа некроза, а также причины его возникновения и условий развития. Среди клинико-морфологических форм некроза различают коагуляционный (сухой) некроз и колликвационный (влажный) некроз.

Коагуляционный (сухой) некроз. При этом типе некроза погибшие клетки сохраняют свои очертания в течение нескольких дней. Клетки, лишенные ядра, выглядят как масса коагулированной, гомогенной, розовой цитоплазмы.

Механизм коагуляционного некроза недостаточно ясен. Коагуляция цитоплазматических белков делает их резистентными к действию лизосомных ферментов и в связи с этим замедляется их разжижение.

Коагуляционный некроз обычно происходит в органах, богатых белками и бедных жидкостями, например, в почках, миокарде, надпочечниках, селезенке, обычно в результате недостаточного кровообращения и аноксии, действия физических, химических и других повреждающих факторов, например, коагуляционный некроз клеток печени при вирусном поражении или при действии токсических агентов бактериального и небактериального генеза. Коагуляционный некроз еще называют сухим, поскольку он характеризуется тем, что возникающие при нем мертвые участки сухие, плотные, крошащиеся, белого или желтого цвета.

К коагуляционному некрозу относят:

А. Инфаркт — разновидность сосудистого (ишемического) некроза внутренних органов (кроме мозга). Это самый частый вид некроза.

Б. Казеозный (творожистый) некроз развивается и при туберкулезе, сифилисе, лепре, а также при лимфогрануломатозе. Его еще называют специфическим, поскольку чаще всего встречается при специфических инфекционных гранулемах. Во внутренних органах выявляется сухой, крошащийся ограниченный участок ткани беловато-желтого цвета. В сифилитических гранулемах очень часто такие участки не крошащиеся, а пастообразные, напоминают аравийский клей. Это смешанный (то есть экстра- и интрацеллюлярный) тип некроза, при котором одновременно гибнет и паренхима, и строма (и клетки, и волокна). Микроскопически такой участок ткани выглядит как бесструктурный, гомогенный, окрашен гематоксилином и эозином в розовый цвет, хорошо видны глыбки хроматина ядер (кариорексис).

В. Восковидный, или ценкеровский некроз (некроз мышц, чаще передней брюшной стенки и приводящих мышц бедра, при тяжелых инфекциях - брюшном и сыпном тифах, холере);

Г. Фибриноидный некроз — тип некроза соединительной ткани как исход фибриноидного набухания. Фибриноидный некроз наблюдается при аллергических и аутоиммунных болезнях (например, ревматизме, ревматоидном артрите и системной красной волчанке). Наиболее сильно повреждаются коллагеновые волокна и гладкая мускулатура средней оболочки кровеносных сосудов. Фибриноидный некроз артериол наблюдается при злокачественной гипертензии. Этот некроз характеризуется потерей нормальной структуры коллагеновых волокон и накоплением гомогенного, ярко-розового некротического материала, который похож микроскопически на фибрин. Обратите внимание, что понятие «фибриноидный» отличается от понятия «фибринозный», так как последнее обозначает накопление фибрина, например, при свертывании крови или при воспалении. Участки фибриноидного некроза содержат различное количество иммуноглобулинов и комплемента, альбуминов, продуктов распада коллагена и фибрина.

Д. Жировой некроз:

1.Ферментный жировой некроз: жировой некроз наиболее часто происходит при остром панкреатите и повреждениях поджелудочной железы, когда панкреатические ферменты выходят из протоков в окружающие ткани. Панкреатическая липаза действует на триглицериды в жировых клетках, расщепляя их на глицерин и жирные кислоты, которые, взаимодействуя с плазменными ионами кальция, образуют мыла кальция. При этом в жировой ткани, окружающей поджелудочную железу, появляются непрозрачные, белые (как мел) бляшки и узелки (стеатонекроз).

При панкреатитах возможно попадание липазы в кровоток с последующим широким распространением, что является причиной жирового некроза во многих участках организма. Наиболее часто повреждаются подкожная жировая клетчатка и костный мозг.

2.Неферментный жировой некроз: неферментный жировой некроз наблюдается в молочной железе, подкожной жировой ткани и в брюшной полости. Большинство пациентов имеют в анамнезе травмы. Неферментный жировой некроз называют также травматическим жировым некрозом, даже если травма не определена как основная причина. Неферментный жировой некроз вызывает воспалительный ответ, характеризуемый наличием многочисленных макрофагов с пенистой цитоплазмой, нейтрофилов и лимфоцитов. Затем следует фиброзирование, при этом данный процесс бывает трудно отличить от опухоли.

Е. Гангрена (от греч. gangraina — пожар): это некроз тканей, сообщающихся с внешней средой и изменяющихся под ее воздействием. Термин «гангрена» широко используется для обозначения клинико-морфологического состояния, при котором некроз ткани зачастую осложняется вторичной бактериальной инфекцией различной степени выраженности либо, находясь в соприкосновении с внешней средой, претерпевает вторичные изменения. Различают сухую, влажную, газовую гангрены и пролежни.

1. Сухая гангрена — это некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой, протекающий без участия микроорганизмов. Сухая гангрена наиболее часто возникает на конечностях в результате ишемического коагуляционного некроза тканей. Некротизированные ткани кажутся черными, сухими, они четко отграничены от смежной жизнеспособной ткани. На границе со здоровыми тканями возникает демаркационное воспаление. Изменение цвета обусловлено превращением гемоглобиногенных пигментов в присутствии сероводорода в сульфид железа. Примерами может служить сухая гангрена:

—конечности при атеросклерозе и тромбозе ее артерий (атеросклеротическая гангрена), облитерирующем эндартериите;

—при отморожении или ожоге;

—пальцев при болезни Рейно или вибрационной болезни;

—кожи при сыпном тифе и др. инфекциях.

Лечение состоит в хирургическом удалении мертвой ткани, ориентиром при этом служит демаркационная линия.

2.Влажная гангрена: развивается в результате наслоения на некротические изменения ткани тяжелой бактериальной инфекции. Под действием ферментов микроорганизмов возникает вторичная колликвация. Лизис клетки ферментами, которые образуются не в самой клетке, а проникают извне, называется гетеролизисом. Тип микроорганизмов зависит от локализации гангрены. Влажная гангрена развивается обычно в тканях, богатых влагой. Она может встречаться на конечностях, но чаще — во внутренних органах, например, в кишечнике при непроходимости брыжеечных артерий (тромбоз, эмболия), в легких как осложнение пневмонии (грипп, корь). У ослабленных инфекционным заболеванием (чаще корью) детей может развиться влажная гангрена мягких тканей щек, промежности, которую называют номой (от греч. nome - водяной рак). Острое воспаление и рост бактерий являются причиной того, что некротическая область становится отечной и красно-черной, с обширным разжижением мертвой ткани. При влажной гангрене может возникнуть распространяющееся некротизирующее воспаление, которое не четко ограничено от смежной здоровой ткани и, таким образом, трудно поддается хирургическому лечению. В результате жизнедеятельности бактерий возникает специфический запах. Очень высок процент летальности.

3.Газовая гангрена: газовая гангрена возникает при инфицировании раны анаэробной флорой, например, Clostridium perfringens и другими микроорганизмами этой группы. Она характеризуется обширным некрозом ткани и образованием газов в результате ферментативной активности бактерий. Основные проявления сходны с влажной гангреной, но с дополнительным присутствием газа в тканях. Крепитация (феномен потрескивания при пальпации) - частый клинический симптом при газовой гангрене. Процент летальности также очень высок.

4.Пролежень (decubitus): как разновидность гангрены выделяют пролежни - омертвение поверхностных участков тела (кожа, мягкие ткани), подвергающихся сдавлению между постелью и костью. Поэтому пролежни чаще появляются в области крестца, остистых отростков позвонков, большого вертела бедренной кости. По своему генезу это трофоневротический некроз, так как сдавливаются сосуды и нервы, что усугубляет нарушения трофики тканей у тяжелобольных, страдающих сердечно-сосудистыми, онкологическими, инфекционными или нервными болезнями.

Колликвационный (влажный) некроз. Колликвационный (влажный) некроз характеризуется расплавлением мертвой ткани. Он развивается в тканях, относительно бедных белками и богатых жидкостью, где имеются благоприятные условия для гидролитических процессов. Лизис клеток происходит в результате действия собственных ферментов (аутолиз). Типичным примером влажного колликвационного некроза является очаг серого размягчения (ишемический инфаркт) головного мозга.

Инфаркт мозга часто называют размягчением, так как основным макроскопическим признаком является понижение упругости ткани мозга в очаге поражения во все сроки. В течение первых суток он представлен нечетко ограниченным участком синюшного оттенка, мягковатым на ощупь. К концу первых суток очаг становится более четким и бледнеет. В последующие дни вещество мозга в этой зоне становится еще более дряблым, желтоватого цвета, иногда даже с зеленоватым оттенком. В первые недели объем мозга несколько увеличивается из-за его отека. Через 1-1.5 мес. на месте инфаркта образуется довольно четко ограниченная полость, содержащая мутную жидкость и детрит. Определение точных сроков инфаркта весьма затруднительно не только по внешнему виду его, но и по гистологической картине.

Микроскопически ткань мозга гомогенная, бесструктурная, слабо розового цвета при окраске гематоксилином и эозином. Рассасывание мертвых тканей осуществляется макрофагами, которые имеют вид жиро-зернистых шаров.

Клинические проявления некроза

Системные проявления: при некрозе обычно появляется лихорадка (вследствие выхода пирогенных веществ из некротизированных клеток и тканей) и нейтрофильный лейкоцитоз (вследствие наличия острой воспалительной реакции — демаркационного воспаления). Высвобождение содержимого некротических клеток: высвобождающиеся компоненты цитоплазматического содержимого некротизированных клеток (например, ферменты) поступают в кровоток, где их присутствие имеет диагностическое значение для определения локализации некроза. Эти ферменты могут быть обнаружены различными лабораторными методами. Специфичность появления ферментов зависит от преимущественной локализации фермента в различных тканях организма; например, повышение уровня МВ-изофермента креатинкиназы характерно для некроза миокарда, потому что этот фермент найден только в миокардиальных клетках. Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) менее специфично, так как этот фермент найден не только в миокарде, но также в печени и других тканях. Появление трансаминаз характерно для некроза печеночных клеток.

Местные проявления: Изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта может осложняться кровоизлиянием или кровотечением (пример — кровоточащая пептическая язва). Увеличение объема тканей в результате отека может вести к серьезному повышению давления в ограниченном пространстве (например, в полости черепа при ишемическом или геморрагическом некрозе).

Нарушение функции: некроз ведет к функциональной недостаточности органа, например, возникновение острой сердечной недостаточности в результате обширного некроза (инфаркта) миокарда (острая ишемическая болезнь сердца). Тяжесть клинических проявлений зависит от типа, объема пораженной ткани относительно общего ее количества, сохранности функции оставшейся живой ткани. Некроз в одной почке не вызывает почечной недостаточности, даже когда теряется целая почка, потому что другая почка может компенсировать потерю. Однако некроз маленькой области соответствующего отдела коры головного мозга приводит к параличу соответствующей группы мышц.

Исход некроза. Некроз — процесс необратимый. При относительно благоприятном исходе вокруг омертвевших тканей возникает реактивное воспаление, которое отграничивает мертвую ткань. Такое воспаление называется демаркационным, а зона отграничения — демаркационной зоной. В этой зоне кровеносные сосуды расширяются, возникают полнокровие, отек, появляется большое число лейкоцитов, которые высвобождают гидролитические ферменты и расплавляют некротические массы. Некротические массы рассасываются макрофагами. Вслед за этим размножаются клетки соединительной ткани, которая замещает или обрастает участок некроза. При замещении мертвых масс соединительной тканью говорят об их организации. На месте некроза в таких случаях образуется рубец (рубец на месте инфаркта). Обрастание участка некроза соединительной тканью ведет к его инкапсуляции. В мертвые массы при сухом некрозе и в очаг омертвения, подвергшийся организации, могут откладываться соли кальция. В этом случае развивается обызвествление (петрификация) очага некроза. В некоторых случаях в участке омертвения отмечается образование кости - оссификация. При рассасывании тканевого детрита и формировании капсулы, что встречается обычно при влажном некрозе и чаще всего в головном мозге, на месте омертвения появляется полость— киста.

Неблагоприятный исход некроза - гнойное (септическое) расплавление очага омертвения. Секвестрация - это формирование участка мертвой ткани, который не подвергается аутолизу, не замещается соединительной тканью и свободно располагается среди живых тканей. Секвестры обычно возникают в костях при воспалении костного мозга - остеомиелите. Вокруг такого секвестра образуется секвестральная капсула и полость, заполненная гноем. Нередко секвестр выходит из полости через свищи, которые закрываются лишь после полного его выделения. Разновидность секвестрации - мутиляция - отторжение концов пальцев.

Оно определяется его сущностью - “местной смертью” и выключением из функции таких зон, поэтому некроз жизненно важных органов, особенно крупных участков их, нередко ведет к смерти. Таковы инфаркты миокарда, ишемические некрозы головного мозга, некрозы коркового вещества почек, прогрессирующий некроз печени, острый панкреатит, осложнившийся панкреонекрозом. Нередко омертвение ткани является причиной тяжелых осложнений многих заболеваний (разрыв сердца при миомаляции, параличи при геморрагическом и ишемическом инсультах, инфекции при массивных пролежнях, интоксикации в связи с воздействием на организм продуктов тканевого распада, например, при гангрене конечности и т.д.). Клинические проявления некроза могут быть самыми разнообразными. Патологическая электрическая активность, возникающая в областях некроза в мозге или миокарде, может приводить к эпилептическим припадкам или сердечной аритмии. Нарушение перистальтики в некротизированной кишке может вызвать функциональную (динамическую) кишечную непроходимость. Часто наблюдаются кровоизлияния в некротизированную ткань, например, кровохаркание (hаemoptysis) при некрозе легкого.

Смерть клеток в организме может происходит 2 путями: некроза и апоптоза. Апоптоз – это такой тип гибели клеток, при котором сама клетка активно участвует в процессе своей гибели, т.е. происходит самоуничтожение клетки. Апоптоз, в отличие от некроза, является процессом активным, после воздействия этиологических факторов запускается генетически запрограммированный каскад реакций, сопровождающийся активацией определенных генов, синтезом белков, ферментов, приводящих к эффективному и быстрому удалению клетки из ткани.

1. Во время эмбриогенеза апоптоз играет важную роль в разрушении различных тканевых зачатков и формировании органов.

2. Апоптозу подвергаются стареющие клетки, закончившие цикл своего развития, например, исчерпавшие запас цитокинов лимфоциты.

3. В растущих тканях определенная часть дочерних клеток подвергается апоптозу. Процент погибающих клеток может регулироваться системными и местными гормонами.

4. Причиной апоптоза может быть слабое воздействие повреждающих факторов, которые при большей интенсивности могут привести к некрозу (гипоксия, ионизирующее излучение, токсины и др.)

Клетка подвергается апоптозу, если в ядре происходит повреждение ДНК, которое не может быть исправлено системой репарации. За данным процессом следит белок, кодируемый геном р53. При невозможности устранения дефекта ДНК под действием р53-протеина активируется программа апоптоза.

На многих клетках имеются рецепторы, воздействие на которые вызывает активацию апоптоза. Наиболее изученными являются Fas-рецептор, обнаруженный на лимфоцитах, и рецептор к фактору некроза опухолей-альфа (TNF-α), обнаруженный на многих клетках. Данные рецепторы играют большую роль в удалении аутореактивных лимфоцитов и регуляции постоянства размера клеточной популяции по типу обратной связи.

Активировать апоптоз могут различные метаболиты и гормоны: противовоспалительные цитокины, стероидные гормоны, окись азота (NO) и свободные радикалы.

Апоптоз клеток активируется при недостатке кислорода в тканях. Причиной его активации может быть действие свободных радикалов, нарушение энергетически зависимых процессов репарации ДНК и др.

Апоптозу подвергаются клетки, утратившие связь с межклеточным матриксом, базальной мембраной или соседними клетками. Утрата данного механизма апоптоза в опухолевых клетках приводит к появлению способности метастазировать.

Некоторые вирусные белки могут активировать апоптоз клеток после самосборки вируса в зараженной клетке. Поглощение апоптотических телец соседними клетками ведет к их заражению вирусом. Вирус СПИДа также может активировать апоптоз незараженных клеток, имеющих на своей поверхности CD4-рецептор.

Также существуют факторы, препятствующие апоптозу. Замедлять апоптоз могут многие метаболиты и гормоны, например, половые гормоны, провоспалительные цитокины. Апоптоз может резко замедляться при дефектах в механизме гибели клетки, например, при мутации в гене р53 или активации генов, тормозящих апоптоз (bcl-2). Многие вирусы обладают способностью ингибировать апоптоз после встраивания собственной ДНК в геном клетки на период синтеза собственных структурных белков.

Морфологические проявления апоптоза

Апоптоз имеет свои отличительные морфологические признаки, как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровне. Наиболее четко морфологические признаки выявляются при электронной микроскопии. Для клетки, подвергающейся апоптозу характерно:

Сжатие клетки. Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно. Предполагается, что нарушение формы и объема клетки происходит в результате активации в апоптотических клетках трансглютаминазы и цистеиновых протеаз (каспаз). Первая группа ферментов вызывает образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной, подобно ороговевающим клеткам эпителия, а вторая группа ферментов разрушает белки в цитозоле.

Конденсация хроматина. Это наиболее характерное проявление апоптоза. ДНК расщепляется эндонуклеазами в местах, связывающих отдельные нуклеосомы, что приводит к образованию большого количества фрагментов, в которых число пар оснований делится на 180-200, которые затем конденсируются под ядерной мембраной. Ядро может разрываться на два или несколько фрагментов.

Формирование апоптотических телец. В апоптотической клетке формируются глубокие впячивания клеточной мембраны, что приводит к отшнуровке фрагментов клетки, т.е. формированию окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих из цитоплазмы и плотно расположенных органелл, с или без фрагментов ядра.

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец осуществляется окружающими здоровыми клетками, как макрофагами, так и паренхиматозными. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после гибели клетки пространство.

При окраске гематоксилином и эозином апоптоз определяется в единичных клетках или небольших группах клеток. Апоптотические клетки имеют округлую или овальную форму, интенсивно эозинофильную цитоплазму с плотными фрагментами ядерного хроматина. Поскольку сжатие клетки и формирование апоптотических телец происходит быстро и также быстро они фагоцитируются, распадаются или выбрасываются в просвет органа, то на гистологических препаратах апоптоз обнаруживается в случаях его значительной выраженности. К тому же апоптоз – в отличие от некроза – никогда не сопровождается воспалительной реакцией, что также затрудняет его гистологическое выявление.

Для выявления клеток, находящихся на ранних этапах апоптоза, используют специальные иммуногистохимические исследования, например, определение активированных каспаз или TUNEL-метод, визуализирующий разорванную эндонуклеазами ДНК.

1. Апоптоз имеет огромное значение в эмбриогенезе (включая имплантацию и органогенез). Нарушение гибели клеток в межпальцевых промежутках может привести в синдактилии, а отсутствие апоптоза избыточного эпителия при слиянии небных отростков или тканей, окружающих нервную трубку, приводит к нарушению слияния тканей с двух сторон, что проявляется расщеплением твердого неба и дефектом в тканях, ограничивающих спинномозговой канал, (spina bifida), соответственно.

2. Апоптоз играет важную роль в поддержании постоянства клеточного состава, особенно в гормон-чувствительных тканях. Замедление апоптоза приводит к гиперплазии тканей, ускорение – к атрофии. Он принимает участие в отторжении эндометрия во время менструального цикла, атрезии фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессии ткани молочной железы после прекращения лактации.

3. В данный момент исследуется огромное количество лекарственных препаратов, направленных на регуляцию апоптоза в определенных тканях. Так, ускорение апоптоза иммунокомпетентных клеток можно использовать для лечения аутоиммунных заболеваний и предотвращения отторжения трансплантата, замедление апоптоза может использоваться для предотвращения апоптоза в тканях, испытывающих ишемию, повышенное внешнее давление или временно бездействующих тканях. Замедление апоптоза при вирусных инфекциях предотвращает распространение инфекции на соседние клетки.

4. Во всех опухолях наблюдается нарушение апоптоза в опухолевых клетках. Эта поломка может происходить на разных этапах апоптоза, например, может происходить мутация гена р53, что приведен к тому, что мутантный протеин-р53 будет накапливаться в клетке в избыточном количестве, но не будет вызывать апоптоз несмотря на дефекты в геноме клетки, что приведет к пролиферации клеток с нарушенным геномом, причем с каждым последующим делением нарушения в ДНК будут накапливаться. Иногда в опухолевых клетках может накапливаться и нормальный, или «дикий», протеин р53, если поломка в механизме апоптоза происходит на других уровнях. При хронических лимфоидных лейкемиях наблюдается накопление продуктов гена bcl-2, что приводит к патологическому удлинению срока жизни опухолевых клеток и резистентности клеток к различным проапоптотическим факторам. Иногда нарушается передача сигналов от рецепторов гибели клеток, например, с рецептора к TNF-α. TNF-α принимает участие в регуляции клеточной популяции по типу обратной связи. Все клетки в популяции выделяют TNF-α в небольших количествах; чем больше клеток в ткани, тем выше концентрация TNF-α, а значит и уровень апоптоза. Таким образом достигается баланс между пролиферацией и гибелью клеток. Опухолевые клетки теряют способность подвергаться апоптозу под действием этого цитокина, при этом он накапливается в большом количестве в опухолевой ткани. В результате этого TNF-α начинает в большом количестве попадать в кровоток и вызывать апоптоз паренхиматозных клеток во многих органах, приводя к кахексии.

Общие принципы патогенетической терапии

Принципы патогенетической терапии направлены на коррекцию и защиту ме­ханизмов энергоснабжения клеток, защиту мембран и ферментов клеток, кор­рекцию и защиту механизмов трансмембранного переноса, внутриклеточного распределения ионов и контроля объёма клеток, а также на предотвращение действия факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате клеток, и коррекцию регуляторных влияний на клетки.

  • увеличение транспорта в клетки и усвоения ими кислорода и субстратов биологического окисления (например, вещества, вызывающие расшире­ние артериол, антигипоксанты, препараты, облегчающие трансмембран­ный перенос субстратов);
  • защиту и активацию механизмов ресинтеза, внутриклеточного транспорта и усвоения энергии АТФ (например, антиоксиданты, мембраностабилизаторы, средства, стимулирующие метаболические процессы);
  • снижение расхода энергии в клетках (например, средства, понижающие функциональную активность клеток или нагрузку на них, нейромедиаторы или блокаторы их действия, пептиды, ингибиторы активности кальциевых каналов).

Защита мембран и ферментов клеток

  • снижение интенсивности свободнорадикальных и перекисных реакций (ан­тиоксиданты);
  • стабилизацию мембран лизосом и предотвращение выхода из них гидроли­тических ферментов и активацию их (мембраностабилизирующие препа­раты);
  • торможение активности гидролаз, разрушающих фосфолипиды и белки мембран (например, антиадренергические средства, ингибиторы кальцие­вых каналов и другие ЛС, прямо или опосредованно препятствующие ак­тивации гидролаз).

Для достижения этой цели применяют:

  • ЛС, влияющие на активность Nа + , К. + -АТФазы (например, синтетические аналоги альдостерона, препараты строфантина);
  • мембраностабилизаторы (например, хинидина сульфат, новокаинамид, глю­кокортикоиды, производные фенотиазина, лидокаин);
  • буферные растворы (например, бикарбонатный).

Устранение дисбаланса ионов в клетке, как правило, сопровождается норма­лизацией содержания в ней воды и не требует специального лечения. Однако при ряде заболеваний необходимы ЛС, уменьшающие общее содержание жид­кости в организме, и в том числе внутриклеточной, например мочегонные сред­ства.

Предотвращение действия факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате клеток

  • проводят специальные организационные и гигиенические мероприятия (надевают спецодежду, экранизируют источники радиоактивного излучения);
  • применяют ЛС, повышающие устойчивость клеток организма к действию мутагенных факторов, главным образом ионизирующего излучения. Эти вещества получили название радиопротекторов (радиозащитных или про­тиволучевых препаратов). Радиопротекторы (в зависимости от их проис­хождения и механизма действия) подразделяют на биологические и фарма­кологические.

• Фармакохимические радиопротекторы оказывают защитное действие бла­годаря стимуляции механизмов репарации ДНК, торможения репликации (когда структура ДНК максимально уязвима), а также инактивации про­дуктов свободнорадикальных и перекисных реакций. К числу широко при­меняемых фармакохимических радиопротекторов относятся аминотиолы (например, цистамин, пропамин), индолилалкиламины (мексамин, серотонин), биогенные амины (гистамин, тирамин, адреналин), полисахариды.

Обнаружению и устранению мутаций способствуют также воздействия, направ­ленные на защиту мембран и ферментов клеток, в том числе ферментов репаративного синтеза ДНК.

Коррекция регуляторных влияний на клетки

Для коррекции регуляторных влияний на клетки применяют препараты гормо­нов, нейромедиаторов, циклических нуклеотидов и др. Методы и схемы их применения различны в зависимости от характера повреждения и развиваю­щегося в связи с этим патологического процесса.

Лекарственные средства при повреждении клетки

Применение ЛС при различных болезнях и патологических процессах может сопровождаться существенными изменениями фармакокинетики (всасывания, распределения в органах и тканях, метаболизма и экскреции) и фармакодинамики (эффектов и механизмов действия). Эти обстоятельства требуют текуще­го контроля за характером и выраженностью действия ЛС и при необходимос­ти — коррекции или изменения схем их применения.

Наиболее частые причины изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС при повреждении клеток — нарушения превращений препаратов в процес­се метаболических реакций (биотрансформация) или в результате соединения с различными химическими группами и молекулами (конъюгация). Например, снижение активности ферментов микросом клеток, в частности печени, в ко­торой трансформируются и инактивируются многие ЛС, может сопровождать­ся увеличением продолжительности или выраженности эффекта ЛС.

  • образованию соединений высокой токсической активности (например, фенетидина из фенацетина);
  • изменению характера действия ЛС (например, метаболит антидепрессанта ипразина - изониазид обладает противотуберкулёзной активностью);
  • накоплению (кумуляции) препарата в органах и тканях

Существенным фактором, влияющим на эффекты ЛС, является изменение ре­активных свойств клеток, повреждённых в результате болезни или патологи­ческого процесса. Так, эффекты дыхательных аналептиков (лобелина, цититона), проявляющиеся на фоне нормального дыхания или при умеренной гипок­сии углублением и учащением дыхания, существенно снижаются по мере нарастания степени гипоксии. Более того, применение высоких доз этих средств на этапах, предшествующих клинической смерти, нередко вызывает угнетение дыхательного центра.

  • повышение чувствительности к ЛС (сенсибилизация);
  • ускорение привыкания к препарату (толерантность);
  • формирование состояний, характеризующихся выраженным или даже не­преодолимым желанием повторного приёма данного ЛС (лекарственная зависимость);
  • развитие тяжёлых состояний как результат приёма ЛС (лекарственная не­переносимость).

Некоторые ЛС оказывают действие лишь на изменённые или повреждённые клетки (например, сердечные гликозиды наиболее эффективны в условиях сер­дечной недостаточности; жаропонижающие средства оказывают более выра­женное влияние при лихорадке). Это обусловлено тем, что действие указанных и некоторых других средств связано в основном с подавлением звеньев патоге­неза, формирующихся при данном заболевании или патологическом процессе. Например, при сердечной недостаточности нарушается транспорт Са 2+ в кардиомиоциты. В этих условиях сердечные гликозиды, тормозя активность Na + ,К + -АТФазы, препятствуют выходу Са 2+ из клеток, что способствует акти­вации актомиозинового взаимодействия и как следствие — повышению сокра­тительной функции миоцитов. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) тормо­зит или блокирует развитие лихорадки, снижая или подавляя активность циклооксигеназы (повышенную при лихорадке). В результате аспирин уменьшает образование Пг группы Е (ПгЕ), являющихся одним из медиаторов развития лихорадочной реакции.

1. М.С. Абдуллаходжаева «Основы паталогии человека» - Ташкент: Изд-во мед. лит. им. Абу Ибн Сино, 1997г., учебник в 2-х томах;

2. Н. Н. Зайко, Ю. В. Быць, А. В. Атаман и др. «Патологическая физиология» - Москва: «Медицина», 1998г.;

3. П. Ф. Литвицкий, «Патофизиология» - Москва: «ГЭОТАР-МЕД», 2003г., учебник в 2-х томах;

4. В. С. Пауков, П. Ф. Литвицкий, «Патология» - Москва: «Медицина», 2004г.;

5. А. Ш. Зайчик, Л. П.Чурилов «Основы обшей патологии» - Москва: «ЭЛБИ» 1999г.;

6. В. М.Покровский, Г. Ф. Коротько «Физиология человека» - Москва: «Медицина», 1999г.;

7. Под редакцией М. Вудли и Ф. Уэлан «Терапевтический справочник Вашингтонского университета» - Москва: «Практика», 1995г.;

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎