ОПОРНЫЙ КОНСПЕКТ ЛЕКЦИЙ ДЛЯ СТУДЕНТОВ

1 ОПОРНЫЙ КОНСПЕКТ ЛЕКЦИЙ ДЛЯ СТУДЕНТОВ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СВЕРДЛОВСКОЙ ОБЛАСТИ ГБОУ СПО «СВЕРДЛОВСКИЙ ОБЛАСТНОЙ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ» ПМ.02 ПРОВЕДЕНИЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ МДК ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ СПЕЦИАЛЬНОСТЬ Лабораторная диагностика «ИЗМЕНЕНИЕ ГЕМОГРАММЫ И МИЕЛОГРАММЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ» 1

2 Рассмотрена на заседании кафедры «Лабораторная диагностика» Протокол от 2015 г. Одобрено: на заседании ЦМС Протокол от 2015 г. Зам.директора по НМР /О.В. Ледянкина / Зав. кафедрой: / В.В. Алтухов / Составители: Преподаватель первой квалификационной категории ГБОУ СПО «Свердловский областной медицинский колледж» А.С. Фатьянова. Преподаватель высшей квалификационной категории ГБОУ СПО «Свердловский областной медицинский колледж» М.С. Пучкова. Кафедра «Лабораторная диагностика». ГБОУ СПО «Свердловский областной медицинский колледж»,

3 СОДЕРЖАНИЕ Лекция 1-2. Изменение показателей гемограммы при лейкимоидных реакциях Лекция 3. Изменение показателей гемограммы при анемиях: постгеморрагические анемии, обмен железа в организме, железодефицитная анемия Лекция 4. Изменение показателей гемограммы при анемиях: В 12 (фолиево) дефицитная анемия, гипо(а)пластическая анемия. Лекция 5. Изменение показателей гемограммы при анемиях: гемолитические анемии. Лекция 6. Изменение показателей гемограммы при лейкозах: острые лейкозы. Лекция 7. Изменение показателей гемограммы при лейкозах. Хронические лейкозы: миепролиферативные заболевания. Лекция 8. Изменение показателей гемограммы при лейкозах. Хронические лейкозы: лимфопролиферативные заболевания. Лекция 9. Изменения показателей гемограммы при геморрагических диатезах. Лекция 10. Изменения показателей гемограммы при геморрагических диатезах. стр

4 ЛЕКЦИЯ 1-2 ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОГРАММЫ ПРИ ЛЕЙКИМОИДНЫХ РЕАКЦИЯХ СОДЕРЖАНИЕ: 1. Лейкемоидные реакции: определение понятия, классификация. 2. Инфекционный мононуклеоз: этиология, патогенез, картина крови, методы диагностики. 3. Иммунный агранулоцитоз: этиология, патогенез, методы диагностики. ЛЕЙКИМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ В гематологии выделяется особый тип патологических процессов, сходных по картине крови с лейкозами, но таковыми не являющимися. Они получили название лейкемоидных реакций. Лейкемоидные (подобные лейкозам) реакции - это патологические реакции крови, сходные с лейкемическими (сублейкемическими) картинами крови (миелоидными или лимфатическими), но отличные от них по патогенезу. Лейкоз - это самостоятельный патологический процесс, а лейкемоидная реакция - лишь симптом основного заболевания. Для миелоидных лейкозов характерно увеличение количества базофилов или (что бывает чаще) сочетанное увеличение количества базофилов и эозинофилов (так называемая базофильноэозинофильная ассоциация), чего никогда не бывает ни при каких видах лейкемоидных реакций (даже эозинофильная лейкемоидная реакция не сопровождается увеличением количества базофилов). При лейкемоидных реакциях нередко наблюдаются дегенеративные изменения в нейтрофилах, чего никогда не бывает при лейкозах. Лейкемоидные реакции различают миелоидного и лимфоидного типа Лейкимоидные реакции миелоидного типа: 4

5 Лейкемоидные реакции эозинофильного типа. Данные реакции развиваются в основном либо при аллергических процессах, либо при заболеваниях, которые имеют выраженный аллергический компонент. Это связано, с тем, что эозинофилы участвуют в иммунных реакциях организма и, несут в себе (или на себе) антитела, участвующие, как в процессах иммунитета, так и в аллергических реакциях. Гематологически лейкемоидные реакции эозинофильного типа характеризуются появлением в крови огромного количества эозинофилов(до 90% при лейкоцитозе - около ), при отсутствии эозинофильного сдвига влево. Нередко наблюдается гиперсегментация ядер эозинофилов. Причины: инфекционные заболевания; глистные и паразитарных инфекции. Лейкемоидные реакции нейтрофильного типа. Высокий нейтрофилез со сдвигом влево наблюдается при тяжелых инфекциях, нагноительных процессах, сепсисе, после гемолитического криза. Картина крови напоминает гемограмму при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). Основные отличия ЛР от ХМЛ является наличие у больного основного заболевания, сдвиг нейтрофилов влево до единичных миелоцитов и юных, выраженные дегенеративные изменения нейтрофилов. Лейкемоидные реакции миелобластного типа. Это самый трудный для дифференциальной диагностики с лейкозами тип лейкемоидных реакций, поскольку при нем омоложение крови идет до миелобластов. Они возникают при сепсисе, туберкулезе и метастазах злокачественных опухолей в костный мозг. Лейкемоидные реакции моноцитарного типа. Наблюдаются при туберкулезе, сепсисе, сифилисе, хроническом пиелонефрите, злокачественных опухолях, плазмоцитоме. При лейкозе, в отличие от ЛР, не присутствует причина изменений крови, моноцитоз не 5

6 исчезает после лечения. При лейкозе наблюдается значительное повышение активности лизоцима. ИНФЕКЦИОННЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ Лейкимоидные реакции лимфоидного типа Характерное заболевание данного типа, инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова). Это заболевание (вирусной этиологии) впервые было описано в 1885 г. отечественным педиатром Н.Ф. Филатовым. Болезнь обычно начинается остро с внезапным повышением температуры, которая в течение суток достигает уровня С. Иногда лихорадке предшествуют продромальные явления: недомогание, мышечные боли, головокружения, увеличение лимфатических узлов, развивается ангина. Для картины крови характерны следующие изменения: - обилие лимфоцитов (50-70%); - высокое содержание моноцитов (10-12% в начале и до 40-50% в разгаре болезни); - появление лимфоидно ретикулярных клеток (либо малых с небольшими веретенообразными отростками, оставшихся от синтициальных связей клеток, либо более крупных, чем обычные лимфоциты, и меньших, чем моноциты, с ядром, характерным для моноцитов, и интенсивной базофильной протоплазмой) (рис.1); Рис.1 Атипичные мононуклеары - тромбоцитопения; 6

7 - отмечается умеренный лейкоцитоз, максимально достигающий в отдельных случаях АГРАНУЛОЦИТОЗ Синдром, характеризующийся резким снижением в периферической крови количества лейкоцитов менее 1,0 х 10 9 /л или гранулоцитов менее 0,75 х 10 9 /л вплоть до полного исчезновения. Различают три формы агрунолоцитоза: миелотоксический, иммунный, идиопатический (причина болезни не установлена). Миелотоксические агранулоцитозы возникают в результате подавления роста предстадий гранулоцитов в костном мозге, включая и стволовые клетки. В связи с этим в крови отмечается уменьшение не только гранулоцитов, но и тромбоцитов, ретикулоцитов и лимфоцитов. Миелотоксический агранулоцитоз может развиться в результате воздействия на организм ионизирующей радиации, химических соединений, обладающих цитостатическими свойствами (противоопухолевые препараты, бензол и др). Иммунный агранулоцитоз обусловлен появлением антител. Различают гаптеновый и аутоиммунный агранулоцитоз. Гаптены вещества, которые соединяются с белком, становятся антигеном, способствует образованию антигрануляцитарных антител. Развивается при приеме лекарственных препаратов содержащих гаптены. В крови отмечается полное исчезновение гранулоцитов и моноцитов, СОЭ увеличена. Аутоиммунный агранулоцитоз развивается при аутоиммунных процессах (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, хр.лимфолейкоз). Образуются аутоантитела к лейкоцитам, в периферической крови уменьшается количество нейтрофилов. В сохранившихся нейтрофилах отмечаются дегенеративные изменения (токсигенная зернистость, вакуолизация 7

8 цитоплазмы, пикноз, распад ядер). При выходе из иммунного агранулоцитоза появляются плазматические клетки, единичные миелоциты, моноциты и зрелые гранулоциты. После изучения данной темы ответьте на предложенные Вам контрольные вопросы к лекции Лейкемоидные реакции: определение понятия, классификация. 2. Лейкемоидные реакции миелоидного типа: классификация. 2.1 Эозинофильного типа; 2.2 Нейтрофильного типа; 2.3 Моноцитарного типа. 3. Лейкемоидные реакции лимфоидного типа: классификация. 4. Инфекционный мононуклеоз: этиология, клиническая картина. 5. Морфологическая характеристика мононуклеарных клеток. 6. Агранулоцитоз: определение понятия. 7. Дегенеративные изменения различных видов лейкоцитов. ЛЕКЦИЯ 3 ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОГРАММЫ ПРИ АНЕМИЯХ СОДЕРЖАНИЕ: 1. Анемии: определение понятия, классификация. 2. Постгеморрагические анемии: этиология, патогенез, картина крови острой и хронической постгеморрагической анемии. 3. Обмен железа в организме. 3.1 Железодефицитная анемия картина крови, лабораторная диагностика, в т.ч. биохимические методы исследования, (в т.ч. как региональная патология). ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭРИТРОЦИТОПОЭЗЕ Эритропоэз это процесс, начинающийся с полипотентной стволовой клетки, дает начало клеткам многих тканей, кожу, кости и нервы. КОЕ 8

9 ГЭММ, которая образуется из полипотентной стволовой клетки и под действием химических сигналов в виде цитокинов пролиферирует и созревает до комментированных клеток-предшественников. Продукция эритроцитов стимулируется гормоном почек эритропоэтином, попадая из крови, в костный мозг, связываясь с рецепторами на мембране их ранних предшественников, пронормобластов, вызывает пролиферацию и созревание эритроцитов. Из одной полипотентной стволовой клетки образуется 16 зрелых эритроцитов диаметр 6-8 мкм, дисковидные, безъядерные клетки, заполненные гемоглобином, с центральными зонами просветления диаметром 1-3 мкм. Основная функция эритроцитов транспортировка гемоглобина к тканям. Заполненные гемоглобином эритроциты циркулируют по кровеносным сосудам, затем попадают в кровоток, проникают в селезенку, просачиваются через узкие синусы красной пульпы и вновь оказываются в плазме. Эритроциты в течение 120 суток сохраняют жизнеспособность только при наличии некоторых условий: Способность мембраны эритроцитов к деформации. Нормальная структура и функция гемоглобина. Способность мембраны к поддержанию осмотического баланса и проницаемости. Мембрана имеет трехслойную структуру, поверхностные гликолипиды и гликопротеины. Центральный слой составляет холестерин 10% и фосфолипиды 40%, внутренний цитоскелет, содержащий мембранные белки 50% спектрин и анкирин. ИЗМЕНЕИЕ МОРФОЛОГИИ ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ ПАТОЛОГИИ Наличие в мазках периферической крови эритроцитов различных размеров называют анизоцитозом, различают: Нормоциты в диаметре составляют 6-8 мкм, в норме в периферической крови 68-70%. 9

10 Микроциты эритроциты менее 6 мкм, в норме в периферической крови 15,5% микроцитов. Имеют двояковогнутую форму могут быть микросфероцитами т.е имеют округлую форму, характерны для железодефицитной анемии, возникает вследствие нарушений метаболизма железа, при талассемии. Макроциты эритроциты диаметром более 8 мкм, в норме 16,5%, их появление приводит к мегалобластной анемии с увеличением среднего объема эритроцитов до 110 мкм 3. При этом незрелые эритроциты разрушаются еще в костном мозге, эритропоэз оказывается неэффективным. Мегалоциты эритроциты с равным диаметром 12 мкм или больше, имеют округлую или овальную форму, гиперхромные, отсутствует центральное просветление. Наблюдаются при мегалобластной анемии, у беременных. Появление в периферической крови эритроцитов измененной формы называют пойкилоцитозом, встречают (рис.3): Сфероциты более потные, темные и мелкие клетки, наблюдаются при гемолитической анемии Минковского Шоффар, аутоиммунных заболеваниях, ДВС синдромах. Образование сфероцитов обусловлено тремя причинами (рис.2): 1. Наследственный дефект спектрина, проявляющийся наследственным сфероцитозом. Проходя через узкий синус селезенки, эритроциты с дефектной мембраны утрачивают часть ее наружного слоя, превращаясь в осмотически не устойчивые сфероциты, сниженным жизненным циклом. 2. По мере старения эритроциты постепенно утрачивают часть своей мебраны. Проходя через селезенку, старые и поврежденные эритроциты превращаются в сфероциты, затем захватываются ретикулоэндотелиальной системой. 10

11 3. Образования сфероцитов в результате образования антител эритроцитам. Серповидные эритроциты (дрепаноциты) содержат патологический гемоглобин S. При гипоксии из молекул гемоглобина Sобразуются волокна, собираются в пучки, придают эритроцитам ригидность, мешающую их прохождению через мелкие сосуды селезенки и почек. Эритроциты деформируются и принимают серповидную форму в виде серпов, образуются при серповидно-клеточной анемии. Рис 2. Три механизма образования сфероцитов. Овалоциты и эллиптоциты имеют яйцевидную овальную форму. По размеру и содержанию в них гемоглобина они могут относиться к гипохромным или нормохромным макроцитам. Наблюдаются при 11

12 талассемии, мегалобластной анемии. Эллиптоциты обусловлены наличием в их мембране дефектного спектрина и белка, характерно их появление при железодефицитной анемии и сублейкимическом миелозе. Рис.3 Патология эритроцитов. 12

13 Мишеневидные эритроцты (лептоциты или таргетные клетки) бледные плоские эритроциты, с центральным скоплением гемоглобина в виде мишени. Характерно уменьшение клетки в диаметре в связи с потерей ими гемоглобина и увеличение площади мембраны эритроцитов вследствие повышения концентрации холестерина в сыворотки. Наблюдаются при железодефицитной анемии, гемоглобинопатии С, поражении печени и после спленэктомии. Шизоциты образуются в результате разрывов мембраны эритроцитов. Обнаруживаются при ДВС синдромах, васкулитах, гломерулонефритах. Эхиноциты эритроциты с выростами или шипами, колючками. Образуются при уремии и дегидратации, обусловленных осмотическим дисбалансом крови. Стоматоциты эритроциты, имеют центральное просветление, форму узкой линейной полоски или напоминают форму рта. Наблюдаются при гемолитической анемии, после трансфузий, при циррозах печени. Акантоциты эритроциты зубчатой формы. При гемолитической анемии, неправильной фиксации мазка, нарушении липидов, опухли печени. АНЕМИЯ (малокровие) - это состояние, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов и концентрации гемоглобина в единице объема крови. Классифицируют анемии в соответствии с их патогенезом и морфологическими особенностями эритроцитов. Наиболее распространенная классификация анемий была предложена Г.А. Алексеевым, далее усовершенствована Л.И. Идольсоном. 1. Анемии вследствие кровопотери 1.1 Острая постгеморрагическая анемия. 1.2Хроническая постгеморрагическая анемия. 13

14 2. Анемии, обусловленные недостаточностью эритропоэза (вследствие нарушения кровообращения): 2.1 Гипохромные анемии Железодефицитная анемия Анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов. 2.2 Нормохромные анемии Апластические анемии Анемии при опухолевых и метастатических поражениях костного мозга. 2.3 Гиперхромные анемии Анемии, обусловленные дефицитом витамина В Фолиеводефицитные анемии. 3. Анемии вследствие усиленного разрушения эритроцитов (гемолитические анемии) 3.1 Приобретенные анемии Иммунные гемолитические анемии, изоиммунные гемолитические анемии Аутоиммунные гемолитические анемии Гетероиммунные гемолитические анемии. 3.2 Наследственные анемии, обусловленные эритроцитарными факторами Гемолитические анемии, связанные с нарушение структуры мембраны эритроцитов (сфероцитоз, Минковского Шоффара) Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов (эритроцитарные энзимопатии) Гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры гемоглобина (гемоглобинопатии). 3.3 Гемолитическая анемия, обусловленная соматической мутацией клеток предшественников миелопоэза 3.31 Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. 14

15 1. АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИИ КРОВОПОТЕРЬ 1.1 ОСТРАЯ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Этиология: обильные кровопотери с повреждением кровеносных сосудов, кровотечений внутренних органов (желудочно кишечные, легочные, почечные). Патогенез: различают три фазы развития ОПА. 1. Рефлекторная первые два дня. Сразу после кровотечения включаются компенсаторные реакции организма, активируется симпатико адреналовая система, надпочечники выбрасывают катехоламины, что приводит к быстрому спазму периферических кровеносных сосудов и уменьшением циркулирующей крови. В крови, количество эритроцитов и гемоглобина в пределах нормы или чуть ниже нормы, гематокрит в норме. Наблюдается тромбоцитоз либо в пределах нормы, лейкоцитоз за счет нейтрофилеза сдвиг лейкоцитарной формулы влево. 2. Гидремическая фаза компенсации через 2-3 дня после кровотечения. В кровоток поступает тканевая жидкость, спазм периферических сосудов после кровопотери способствуют мобилизации крови из депо, и нормализует гемодинамику. В организме включаются гуморальные механизмы, способствующие удержанию в организме воды и ионов натрия. Поступление тканевой жидкости в кровоток приводит к увеличению объема циркулирующей крови. В крови, снижение гемоглобина и эритроцитов равномерно, развивается нормохромная, нормоцитарная анемия. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево, до метамиелоцитов, тромбоцитоз, либо уровень тромбоцитов возвращается к норме. 3. Регенераторная через 3-5 дней, наблюдается ретикулоцитоз, полихроматофилия. Развившаяся после кровотечения гипоксия стимулирует эритропоэз, повышается уровень эритропоэтина, увеличивается пролиферация эритропоэтинчувствительных клеток в костном мозге, что 15

16 приводит к гиперплазии костного мозга. Клетки красного ряда составляют 40-50% от числа всех ядросодержащих клеток костного мозга, миелокариоцитов, увеличивается количество эритро и нормобластов. СОЭ повышена. 1.2 ХРОНИЧЕСКАЯ ПСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ ХПА развивается в результате небольших, но часто повторяющихся кровопотерь (при геморрое, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, носовых кровотечения). При этом значительно снижается содержание железа в крови, развивается железодефицитная анемия. 2. АНЕМИИ, ОБУСЛОВЕННЫЕ НЕДОСТАТОЧНОСЬЮ ЭРИТРОПОЭЗА (ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ КРОВООБРАЩЕНИЯ) АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА Обмен и роль железа в организме Потребность в железе зависит от возраста и пола. Для мужчин составляет 1 мг/сут, для женщин детородного возраста от 0,2 до 2,0 мг/сут, для детей 0,5 мг/сут. С разными пищевыми продуктами в организм поступает гемовое (содержится в мясе) и негемовое железо. Попав в ЖКТ, железо всасывается и поступает в кровь. Его всасывание происходит в основном в двенадцатиперстной кишке, в этом участке тонкого кишечника всасывается около 10% поступившего с пищей железа. Под действием кислого содержимого желудка трехвалентное железо окисляется до двухвалентного, и транспортируется с помощью белка трансферрина (синтезируется в печени),поступая в костный мозг, доставляет железо в эритроблатсы. Железо депонируется в организме в виде ферритина (водорастворимый комплекс трехвалентного железа и белка апоферритина содержащий 20% железа) и гемосидерина (нерастворимый белок в воде, содержит 20-50% железа), которые накапливаются в печени, селезенке, костном мозге и скелетных мышцах. Ферритин определяют в крови, гемосидерин в моче. 16

17 Этиология: ЖДА может быть первичной, возникающей после кровопотерь или нарушения всасывания железа (энтериты, ферментопатии, резекции тонкого кишечника), и вторичной, обусловленной заболеваниями и состоянием запасов железа в организме, например желудочно-кишечными кровотечениями, беременностью при лактации. В обоих случаях эта форма анемии характеризуется уменьшением размера эритроцитов и снижением содержания в них гемоглобина, т.е являются микроцитарной, гипохромной. Общий анализ крови выявляется снижение числа эритроцитов, уровня гемоглобина в крови, гематокрита, среднего объема эритроцитов. В развитие ЖДА выделяют три стадии: Стадия І: истощение запасов железа в костном мозге (с помощью окрашивания берлинской лазурью выявляются отсутствие железа). Стадия ІІ: эритропоэз в условиях дефицита железа. Стадия ІІІ: появление типичных гематологических изменений. Вариабельность биохимических показателей крови при ЖДА. В большинстве случаев до наступления ІІІ стадии развития анемии протекает бессимптомно, при этом: - уровень ферритина в сыворотке снижается уже на І стадии; - уменьшается содержание сывороточного железа; - увеличение ОЖСС (у некоторых больных сохраняется нормальный уровень ОЖСС). ОЖСС отражает доступность мест его связывания железа на молекуле трансферрина. При дефиците железа места его связывания на этой молекуле освобождаются, поэтому ОЖСС увеличивается; - снижение процента насыщения железом трансферрина; - уровень билирубина снижен, который является продуктом деструкции гемоглобина. Общий анализ крови характерный для ЖДА. В начальной стадии болезни резко уменьшается содержание гемоглобина на фоне нормального или сниженного количества эритроцитов. 17

18 В зависимости от снижения уровня гемоглобина различают четыре степени тяжести ЖДА: 1. Легкая гемоглобин г/л. 2. Средняя от 90 до 70 г/л. 3. Тяжелая менее 70 г/л. 4. Крайне тяжелая г/л. Анемия гипохромная, является показателем дефицита железа в организме, регенераторная. Анизоцитоз за счет микроцитоза, пойкилоцитоз (мишенивидные эритроциты, анулоциты, планоциты), гипохромия эритроцитов (рис.4). Незначительный ретикулоцитоз, лейкоциты в пределах референтных значений либо лейкопения за счет нейтропении.соэ не значительно увеличено.гематокрит снижен. Рис.4 Гипохромия и микроцитоз эритроцитов. ЖДА Рис.5Костный мозг. Железодефицитная анемия. Микрогенерация полихроматофильных эритробластов В костном мозге раздражен красный росток. Нарушается гемоглобинизация эритрокариоцитов, увеличивается количество базофильных и полихроматофильных нормобластов, уменьшается число оксифильных нормобластов, при тяжелых анемиях отсутствуют (рис.5) АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ПОРФИРИНОВ Данную группу анемий называют сидеробластными, возникающие на фоне перегрузки железом, связаны с его избыточным накоплением в митохондриях и могут быть врожденными (связанные с генетическими 18

19 нарушениями, встречаются преимущественно у мужчин связано с нарушением Y-хромосомы) и приобретенными (при талассемии, серповидноклеточной анемии, алкоголизме, отравлении свинцом). Нарушение синтеза порфиринов (промежуточные продукты синтеза гемма), обуславливает невозможность связывания железа, и поэтому оно накапливается в печени, может привести к циррозу, в поджелкдочной железе сахарный диабет, также откладывается в предшественника эритроцитов в костном мозге, что приводит к образованию кольцевых сидеробластов (незрелая ядросодержащая клетка костного мозга, в цитоплазме содержатся гранулы железа), и сопровождается увеличением сывороточного уровня ферритина и железа. Характерно наличие одновременно микроцитов и нормоцитов, гипохромных и нормохромных эритроцитов (диморфизм), чаще наблюдается гипохромная анемия, включения в эритроцитах в виде телец Паппенгеймера (сидерозные гранулы темно-синего цвета) (рис.6). В костном мозге обнаруживают «кольцевидные сидеробласты» - ядросодержащие эритроидные клетки с околоядерным венчиком, представляющим собой заполненные железом митохондрии, расположенные в виде перинуклеарного кольца (рис.7). «Кольцевидные» сидеробласты являются диагностическим признаком этих анемий. Рис.6Анемия, связанная с от- Рис. 7 Костный мозг. Анемия, 19

20 равлением свинцом. Базофильная пунктация эритроцитов периферической крови связанная с отравлением свинцом. «Кольцевидные» сидеробласты После изучения данной темы ответьте на предложенные Вам контрольные вопросы к лекции Эритропоэз: определение понятия, механизмы регуляции. Морфологическая характеристика клеток, последовательность их образования. 2. Эритроциты: морфологическая характеристика (диаметр, объем, формы клетки, особенности мембранной структуры, чувствительность к изотоническим растворам NaCl). Функции, показатели на уровне норма патология. 3. Морфологические изменения эритроцитов при различных анемиях. 4. Анемии: определение понятия. Этиопатогенетическая классификация анемий. 5. Классификация анемий по гематологическим признакам (использовать автоматизированные параметры). 6. Острая постгеморрагическая анемия: этиология, патогенез, гематологические показатели 1-й и 2-й фаз компенсации. 7. Патогенез, картина крови рефлекторной фазы компенсации острой постгеморрагической анемии. 8. Хроническая постгеморрагическая анемия: этиология, патогенез, гематологическая картина. 9. Метаболизм железа в организме. 10. Железодефицитная анемия: этиологические факторы, патогенез. Лабораторные дифференциальные критерии гипохромных анемий. 11. Железодефицитная анемия: стадии развития, лабораторные гематологические критерии. 20

21 ЛЕКЦИЯ 4 ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОГРАММЫ ПРИ АНЕМИЯХ СОДЕРЖАНИЕ: 1. Гипо (а) пластические этиология, патогенез, картина крови и костного мозга. 2. В 12 (фолиево) дефицитная анемия: этиология, патогенез, картина крови и костного мозга АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Апластическая анемия это синдром, характеризующийся снижением количества кроветворных элементов в костном мозге и резкой панцитопенией в периферической крови, что является следствием угнетения кроветворения в костном мозге - панмиелофтиз, происходит замещение соединительной ткани костного мозга на жировую, костный мозг перестает функционировать как орган кроветворения. Этиология:экзогенные факторы - прием лекарственных средств, являющиеся аллергенами (амидопирин, антибиотики), воздействие химических веществ бензольного ряда, ионизирующая радиация оказывающие токсическое воздействие на костный мозг. Эндогенные факторы туберкулез, сифилис, инфекционный гепатит, вирус Эпштейна Барр. Апластические анемии могут возникать и без воздействия токсических веществ. Такие анемии, называют идиопатическими, против антигена стволовых клеток костного мозга вырабатываются антитела.впервые апластическая анемия была описана в 1888 г. Паулем Эрлихом. Общий анализ крови. Резкое снижение гемоглобина г/л и эритроцитов до /л, анемия нормохромная, наблюдается анизоцитоз, пойкилоцитоз незначительный. Лейкопения, абсолютная нейтропения и относительный лимфоцитоз, эозинопения, тромбоцитопения, ретикулоциты 0-3 %. СОЭ мм/час 21

22 В костном мозге. Резко снижено количество клеток всех трех ростков кроветворения. Иногда сохраняются единичные клетки миелоидного ряда, лимфоциты, увеличивается количество плазматических клеток МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ Все макроцитарные анемии делятся на мегалобластные и немегалобластные. В 1885 г. ученые Аддисон и Бирмер, открыли пернициозную (злокачественную) анемию Аддисона Бирмера. В 1929 г. из печени было выделено вещество, которое давало лечебный эффект при В 12 фолиево-дефицитной анемии. Кастл выявил «внешний фактор» витамин В 12 (цианкобаламин), который поступает в организм с пищей. Соединяясь с «внутренним фактором» это белок глюкопротеин (гастромукопротеин), вырабатываемый железами слизистой оболочкой желудка, образует антианемический комплекс, оказывает влияние на нормализацию кроветворения. Причинами развития мегалобластных анемий служит, дефицит витамина В 12 или фолиевой кислоты возникает вследствие нарушения его всасывания (атрофия слизистой оболочки желудка, энтериты, резекция тощей кишки) или повышенного расхода (инвазии широким лентецом, беременность) (рис.8). Рис. 8 Всасывание и транспорт Витамина В 12. Фолиевая кислота в организме находится в связанном состоянии в печени. Под влиянием витамина В 12 происходит активация фолиевой 22

23 кислоты в фолиновую, действующую непосредственно на костный мозг. При нормальном (эффективном) эритропоэзе из одного эритробласта в процессе митотического деления на пяти уровнях дифференцировки может образоваться 32 эритроцита, но образуется 27-29, т. к % клеток погибают. Дефицит фолиевой кислоты, и витамина В 12 приводит к нарушению синтеза ДНК, развиваются синдромы неэффективного эритропоэза и дизмиелопоэза (морфологические нарушения во всех ростках миелопоэза), вследствие этого происходит: замещение нормального кроветворения патологическим (рис.9); замедление клеточного цикла и диссоциация в созревании ядра и цитоплазмы; гибель клеток во время митоза; из клеток предшественников эритропоэза образуются мегалобласты, далее дифференцируются в 1-2 мегалоцита. Однако мегалобластоз характеризующийся неэффективным эритропоэзом, предшественники эритроцитов в кровь не поступают, а разрушаются в костном мозге. В этом и заключается суть неэффективного эритропоэза. Неэффективный эритропоэз является частью симптоматического дизмиелопоэза, обусловленного дефицитом одного из этих факторов. Одновременно происходит увеличение размеров и уменьшается количество клеток других ростков кроветворения. Типично появление гигантских нейтрофилов с гиперсегментированными ядрами (нейтрофильный сдвиг вправо). При длительном течении болезни почти всегда наблюдается панцитопения. Картина крови. Количество эритроцитов и гемоглобина 20 г/л резко снижено, при этом анемия гиперхромная. Анизоцитоз - макроциты и мегалоциты, пойкилоцитоз встречаются сфероциты, овалоциты, серповидные, мишеневидные эритроциты. Включения в эритроцитах в виде 23

24 телец Жолли и колец Кебото, базофильная пунктация (рис.10). Сдвиг лейкоцитарной формулы вправо. Тромбоцитопения, лейкопения с тромбопенией, относительный лимфоцитоз. Рис. 9 «Синий костный мозг. Мегалобластная анемия. Гигантскиепалочкоядерные нейтрофилы При биохимическом исследовании наблюдается нарастание содержания непрямого билирубина в сыворотке за счет свободного билирубина, вследствие повышенной деструкции циркулирующих мегалоцитов и мегалобластов в костном мозге. Также отмечается незначительное повышение железа в плазме, сидеремия. Это зависит от усиленного разрушения эритроцитов, усиленного гемолиза и недостаточного использования железа. Одновременно наблюдается увеличенное выделение железа из организма. Рис. 10Эритроциты с базофильной пунктацией и кольцами Кебота Мегалобластная анемия. Макроцитоз, тельца Жолли в эритроцитах 24

25 После изучения данной темы ответьте на предложенные Вам контрольные вопросы к лекции Роль и механизм взаимодействия витамина В12 и фолиевой кислоты при эритропоэзе в норме. 2. Причины, приводящие к дефициту витамина В12, фолиевой кислоты и развитию анемии. 3. Патогенез В12 (фолиево) дефицитной анемии: определение нарушений эритропоэза и их характеристика. 4. Гематологические показатели при В12 (фолиево) дефицитной анемии (взаимосвязь с патогенезом). 5. Показатели миелограммы (костного мозга) при В12 (фолиево) дефицитной анемии. 6. Гипо (а) пластические анемии: этиология. Патогенез, картина крови и костного мозга. Дифференциальный метод диагностики. ЛЕКЦИЯ 5 ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОГРАММЫ ПРИ АНЕМИЯХ СОДЕРЖАНИЕ: 1. Гемолитические анемии одно из проявлений аутоиммунных заболеваний: классификация, патогенез, картина крови. 2. Методы диагностики аутоантител: ИФА, РПГА, метод иммунноблотинга, реакция непрямой флюоресценции. 3. АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ УСИЛЕННОГОРАЗРУШЕНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ 3.1 ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Гемолитические анемии основным признаком является повышенное кроверазрушение гемолиз, может развиться под воздействием различных токсических веществ, антител, механических повреждений эритроцитов и 25

26 при нарушениях структуры гемоглобина и эритроцитов. Мембрана эритроцитов состоит из фосфолипидов, с встроенными белками которые формируют цитоскелет эритроцита, придавая двояковогнуту форму (дискоцит), которая нарушатся при патологии. Гемолитические анемии могут быть наследственные и приобретенные. 3.1 ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТЧИЕСКИЕ АНЕМИИ Иммунные гемолитические анемии. Изоиммунного или аутоиммунного генеза, клинический синдром, проявляющийся некомпенсированным гемолизом, который развивается вследствие иммунных реакций, направленных против собственных измененных и неизмененных антигенов эритроцитов. Причиной иммунизации могут быть перенесенные инфекции (вирусные, бактериальные), лекарственные препараты, вакцинации. Для данной анемии характерно наличие внутрисосудистого гемолиза, показатели которого гемоглобинемия, гемоглобинурия, гемосидеринурия Аутоиммунные гемолитические анемии. Наиболее распространенной формой аутоиммунных анемий является АИГА, обусловленная неполным тепловыми агглютининами. Заболевание может развиться на фоне лимфопролиферативных заболеваний и др. злокачественных опухолей, болезней соединительной ткани, инфекции, аутоиммунные заболевания. Неполные тепловые агглютинины относятся к IgA, IgG. Внутриклеточный гемолиз развивается постепенно, разрушение эритроцитов происходит в селезенке. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка кроветворения, встречаются клетки с мегалобластоидной структурой ядерного хроматина. Анемия имеет нормо - или гиперхромный характер, анизоцитоз, могут присутствовать микроциты, микросфероциты, макроциты, тромбоцитопения. Диагностическим признаком является проба Кумбса Гетероиммунные гемолитические анемии. Связаны с воздействием антигена, появившегося на поверхности эритроцита.антигеном 26

27 могут быть лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламин) или вирусы. Пнтитела против лекарственного антигена или вируса фиксируются вместе с антигеном на поверхности эритроцита, что приводит к его гибели. 3.2 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АНЕМИИ Наследственный сфероцитоз, известная гемолитическая анемия под названием Минковского Шоффара. Анемия, связана с нарушение мембраны эритроцитов, обусловлено дефицитом мембранного белка спектрина, реже анкирина. При наследственном сфероцитозе мембрана эритроцитов менее эластична, в селезенке с ее низким рh и сниженным АТФ и глюкозы, проходя через узкие отверстия базальной мембраны селезенки, эритроциты теряют часть своей поверхности. Рис.11 Микросфероцитарная анемия. Микросфероциты указаны стрелками 27 Однако, они не гемолизируются, а оборвавшиеся края оболочки соединяются, сохраняется сферическая форма эритроцита (рис.11). В результате дефекта мембраны у сфероцита нарушается транспорт мембранных белков, что приводит к избыточному накоплению в них натрия, и снижает устойчивость к гипотоническим растворам (снижение осмотической резистентности). Клиническая картина включает анемию, уровень гемоглобина снижен, желтуху, гипербилирубинемия за счет свободного билирбина, спленэктомию, так как селезенка является преимущественным местом гемолиза эритроцитов (внутриклеточный тип гемолиза).характерен ретикулоцитоз с наличием полихрамотофильных микроцитов. Пойкилоцитоз за счет микросфероцитов. Количество лейкоцитов в норме, в период гемолитического криза наблюдается лейкоцитоз. Тромбоциты в норме.

28 3.2.2 Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов (эритроцитарные энзимопатии). Самое распространенное это дефицит глюкозо 6- фосфатдегидрагеназы. Фермент Г-6-ФД играет ключевую роль в образовании фосфоглюконата, необходимого для поддержания глутатиона в восстановленном состоянии, который защищает эритроциты от окислителей. Дефицит Г-6-ФД возникает под действием лекарственных препаратов, при гемолитической болезни новорожденных. Недостаток активности ферментов гликолиза нарушает выработку энергии (АТФ) и глутатион находится не в восстановленном состоянии.эритроциты разрушаются внутриклеточно макрофагами селезенки и печени. Происходит внутрисосудистый гемолиз, со снижением гемоглобина и гематокрита. Рис. 12 Механизм образования шлемовидных эритроцитов. Недостаточность пируваткиназы, приводит к тому, что эритроциты теряют способность противостоять воздействию окислителей. Происходит окисление гемоглобина, образованию перекиси непредельных жирных кислот мембраны эритроцитов и их внутрисосудистому гемолизу. Освобожденный гемоглобин выделяется с мочой и предавая ей черный цвет. 28

29 В периферической крови отмечается лейкоцитоз за счет нейтрофилеза. В эритроцитах появляются тельца Гейнца (рис.12). В сыворотки крови гипербилирубинемия за счет свободного билирубина Гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры гемоглобина (талассемии, гемоглобинопатии). Талассемии. Гетерогенная группа наследственных заболеваний, в основе которых лежит дефект синтеза альфа или бета цепей глобина. Причиной талассемии является нарушение продукции гемоглобина. Цепи, синтезируются в избыточном количестве, накапливаются и откладываются в эритрокариоцитах костного мозга и эритроцитах периферической крови, вызывая повреждение клеточной мембраны и ускоренную гибель клеток. Основные формы талассемии включают альфа - и бета талассемии. Альфа талассемия обусловлена дефектом синтеза альфа цепи (отсутствует мрнк в гене альфа цепи глобина). Альфа цепи играют важную роль в синтезе эмбрионального гемоглобина F, образование которого без этих цепей невозможно. При этом анемия, гипохромная, микроцитарная с включением в эритроцитах, состоящие из гемоглобина H. Бета талассемия, отсутствие или нарушение строения бета цепи. Различают: 1) гомозиготную анемия Кули (тяжелое течение); 2) гетерозиготная малая талассемия (легкое течение). В мазках крови обнаруживаются, выражены микроцитоз, пойкилоцитоз, мишенивидные эритроциты, шизоциты и множество ядросодержащих эритроцитов (рис.13). В костном мозге, гиперплазия красного ростка, выявляется большое количество сидеробластов. Отмечается повышенная осмотическая резистентность эритроцитов. Характерна лейкопения с относительным лимфоцитозом. Гемоглобинопатии. Серповидноклеточная анемия (гемоглобинопатия S). Происходит аномалия структуры гемоглобина заключается в замене в 29

30 положении 6 бета цепи глютаминовой кислоты на валин, что приводит к образованию качественного нового гемоглобина НbS. Гемоглобин S, к молекуле которого не присоединятся кислород, малорастворим, откладывается в виде мононитей, которые агрегируют, превращаясь в кристаллы продолговатой формы, изменяя тем самым мембрану и форму эритроцитов в виде серпов (рис.14). У большинства больных развивается хронический гемолиз, сопровождающийся повышением клеточности костного мозга, выраженным ретикулоцитозом (8-12%), гипербилирубинемией, желчекаменной болезнью. Продолжительность эритроцитов продолжается не более суток. Анемия нормохромная, выявляют тельца Жолли, серповидные, мишенивидные эритроциты, базофильная пунктация, тромбоцитоз, лейкоцитоз, СОЭ ускорено. Серповидность может быть выявлена в пробе с метабисульфитом натрия. Окончательный диагноз устанавливается после электрофореза исследуемой крови, где наблюдается 90% HbS, 2-10% HbF, HbA отсутствует это гомозиготная анемия. При гетерозиготной форме HbS составляет 20-25%, при электрофорезе он имеет меньшую подвижность, чем HbA. Рис.13 Мишеневидные эритроциты, гипохромия эритроцитов, пойкилоцитоз, анизоцитоз, нормобласты Рис.14 Периферическая кровь. Серповидноклеточная анемия 30

31 3.3 ГЕМОЛИТЧЕСКАЯ АНЕМИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ СОМАТИЧЕСКОЙ МУТАЦИЕЙ КЛЕТОК ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ МИЕЛОПОЭЗА Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы Микели). В основе патогенезе данного заболевания лежит соматическая мутация стволовых кроветворных клеток pig-aгена, ответственного за синтез гликозилфосфатидилинозитолового якоря, который фиксирует молекулы клеточных мембран CD55, CD59, CD14, CD16, CD58. В результате этого на клетках отмечается низкая экспрессия или отсутствие связанных белков, часть которых инактивирует комплемент, адсорбированный клетками. Развивается дефект мембраны эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Клетки крови становятся гиперчувствительными, происходит внутрисосудистый гемолиз. Отличительный признак заболевания ночные гемолитические кризы, сопровождающиеся выделением мочи бурого цвета (гемоглобинурия, гемосидеринурия). В костном мозге отмечается гиперплазия кроветворения с преобладанием эритробластов и нередко мегакариоцитов. В конечно стадии заболевания развивается гипоплазия костного мозга, истощение костномозгового кроветворения проявляется панцитопенией. После изучения данной темы ответьте на предложенные Вам контрольные вопросы к лекции Гемолитические анемии: патогенез, классификация. 2. Определение понятия: внутрисосудистый гемолиз. 3. Определение понятия: внутриклеточный гемолиз. 4. Анемия Минковского - Шоффара: этиология, патогенез, гематологические показатели. 5. Серповидно клеточная анемия: патогенез, показатели крови. 6. Талассемия: патогенез, гематологическая картина. 31

32 7. Приобретенные гемолитические анемии (ГА): этиология, патогенез. Характеристика ИГА, АИГА, методы диагностики. ЛЕКЦИЯ 6 ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОГРАММЫ ПРИ ЛЕЙКОЗАХ СОДЕРЖАНИЕ: 1. Гемобластозы: определение понятия, классификация. 2. Этиология, патогенез, FAB классификация лейкозов. 3. Острые лейкозы: картина крови, современные методы диагностики: цитохимический, метод фенотипирования бластов, цитогенетические исследования. Лейкопоэз гетерогенная группа клеток, главная функция защита организма от бактерий, вирусов, грибов и других чужеродных для организма веществ. В цитоплазме лейкоцитов имеются гранулы, которые содержат ферменты разрушающие микроорганизмы. Функции осуществляют в тканях, где находятся в течение 2-5 суток. В сутки образуется 1,5 млр лейкоцитов. Патология лейкоцитов. Качественные изменения, затрагивают ядро или цитоплазму лейкоцитов бывают врожденными и приобретенными. Под действием инфекции или воспаления лейкоциты могут морфологически изменяться. В мазках крови выявляют приобретенные изменения (рис.15): 1. Токсигенная зернистость число гранул в цитоплазме сегментоядерных нейтрофилов увеличивается, что обусловлено усилением синтеза лизосомальных ферментов. При этом гранулы становятся более крупными, плотными, окрашиваются в черно синий цвет, располагаются группами. Иногда грануляция бывает настолько выраженной, что напоминает базофилы. 32

33 2. Вакуолизация цитоплазмы разновидность клеточной дистрофии, характеризующаяся образованием в цитоплазме вакуолей, содержащих воду. 3. Тельца Деле это цитоплазматические включения в виде бледноголубых палочек размером 1-5 мкм состоят из рибосомальной РНК и локализуются в близи клеточной мембраны. Чаще всего появляются в сегментоядерных нейтрофилах, также встречаются в моноцитах и палочкоядерных нейтрофилах. Рис.15 Развитие токсигенной зернистости 4. Гиперсегментация ядра ядро нормальных сегментоядерных нейтрофилов разделено на 3-5 долей, если ядро состоит более чем пяти долей, считается гиперсегментированным. 33

34 5. Кариопикноз ядер - сморщивание клеточного ядра в виде конденсации его хроматина. 6. Цитолиз - процесс разрушения клеток, выражающийся в виде их полного или частичного растворения под действием лизосомальных ферментов. Наследственная патология: 1. Аномалия Мея Хегглина появление телец Деле более крупных чем при инфекциях. У некоторых больных отмечается склонность к кровотечениям в сочетании с тромбоцитопенией. 2. Аномалия Олдера Рейли появление крупных темных гранул в лейкоцитах. Гранулы представляют собой отложения липидов. 3. Аномалия Пельгера Хюета гипосегментация ядер. 4. Синдром Чедиака Хигаси образование гигантских цитоплазматических гранул в нейтрофилах, зеленовато серого цвета. В моноцитах и лимфоцитах единичные гранулы красного цвета. ГЕМОБЛАСТОЗЫ Гемобластозы - группа опухолей, развившихся из клеток кроветворной ткани. Гемобластозы подразделяются на три группы: 1. Лейкозы - злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях, различают острые и хронические лейкозы. 2. Гематосаркомы внекостномозговые, первоначально локальные, опухоли (преимущественно в лимфатических узлах) представленные разрастанием бластных клеток, образующих солидные опухоли и с их возможной генерализацией в кроветворные органы, включая костный мозг. 3. Лимфомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов и образованные разрастанием ткани идентичной лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие костный мозг. 34

35 ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, FAB КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗЫ Опухоли кроветворной системы, развивающиеся в костном мозге из стволовой кроветворной клетки и клеток предшественников І-ІІІ классов. Различают острые и хронические лейкозы. Субстратом опухоли при остром лейкозе являются бластные не зрелые клетки. При хроническом лейкозе субстрат опухоли зрелые клетки. При лимфопролиферативных заболеваниях субстрат опухоли являются предшественники В-лимфоцитов, ранние В- или Т-лимфоциты. Единой причины возникновения лейкозов нет, рассматриваются разнообразные факторы, такие как ионизирующая радиация, воздействие вируса, химических веществ, генетические нарушения ДНК. Все лейкозы, имеют опухолевой характер роста, т.е происходят из одной клетки, подвергшейся мутации. Рост и развитие мутантных клеток приводит к образованию лейкозных клеток (клонов) и снижению продукции нормальных клеток крови. Первичный лейкозный клон какое-то время существует с нормальными клетками, однако, обладая преимуществом в росте, опухолевый клон приводит к сокращению объема нормального кроветворения, замене лейкозной тканью жирового костного мозга, вытеснению нормальных ростков кроветворения. Происходит постепенное угнетение нормального гемопоэза. КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ В 1976 г. группа французских, американских и английских гематологов (ФАБ группа) предложила классификацию острых лейкозов, основанную на морфологических и цитохимических признаков бластных клеток. В 1991 г. данная классификация была пересмотрена с учетом иммунологических и цитогенетических характеристик опухолевых клеток. 35

36 Варианты острых лейкозов Острые лейкозы Острые лимфоидные лейкозы Острые миелоидные лейкозы (ОЛЛ) (ОМЛ) L1 острый лимфобластный лейкоз с микроформой бластов М 0 острый миелобластный лейкоз с минимальной миелоидной дифференцировкой бластов М 1 острый миелобластный лейкоз с без созревания М 2 острый миелобластный лейкоз с созреванием М 3 острый промиелоцитарный лейкоз М 3v атипичный вариант или гипогранулярный острого промиелоцитарного лейкоза М 4 острый миеломонобластный лейкоз М 4эоз острый миеломонобластный лейкоз с эозинофилией М 5а острый монобластный лейкоз без созревания М 5в острый монобластный лейкоз с созреванием М 6 острый эритромиелоз М 7 острый мегакариобластный лейкоз ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ L2 острый лимфобластный лейкоз с гетерогенными формами бластов L3 острый лимфобластный лейкоз с беркитподобными бластами Диагноз острый лейкоз исключительно морфологический, устанавливаемый при обнаружении в крови или костном мозге бластные клетки. 1. Исследование костного мозга. В пунктате костного мозга выявляется повышенное количество миелокариоцитов. В миелограмме увеличивается количество бластных клеток (более 30%). В тех, случаях, когда количество бластных клеток в костном мозге составляет менее 30% и определяется расширенный красный росток, необходимо проводить 36

37 дифференциальную диагностику с миелодиспластическим синдромом (МДС). 2. Общий анализ крови.независимо от варианта острого лейкоза основные клинические симптомы: анемия, обусловленная угнетением пролиферации эритрокариоцитов, носит характер нормохромный нормоцитарный характер, инфекционные осложнения и геморрагический синдром. В периферической крови количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть в норме, сниженным или повышенным. Гиперлейкоцитоз (более 50х10 9 /л клеток)с бластозом наблюдается у 10% больных ОЛ, наиболее часто при М 1 -, М 2 -, вариантах острого миелоидного лейкоза. СОЭ повышено. Бластные клетки в гемограмме могут отсутствовать (алейкемическая стадия), обнаруживаться в небольшом количестве (3-5%) или составлять основную массу клеточных популяций. 3. Исследование спинномозговой жидкости (спинномозговая пункция). Проводится при подозрении на развитие нейролейкоза. Обнаружение в смж большого количества белка и выявление цитоза более 5 клеток в 1 мкл это указывает на нейролейкоз. Для подтверждения диагноза необходимо морфологическое исследование окрашенных мазков ликвора на наличие в них бластов. 4. Цитохимическое исследование. Выявление миелопероксидазы, липидов, щелочной фосфатазы, мукополисахаридов, позволяют определять направленность дифференцировки лейкозных клеток. 5. Иммунофенотипирование бластных клеток.используют моноклональные антитела с помощью проточной цитофлюориметрии или иммуногистохимического окрашивания. Это исследование дает возможность определять не только происхождение клетки, но и стадию ее дифференцировки. ОСТРЫЕ ЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ Острые лимфобластные лейкозы встречаются у 80% детей и 20% взрослых. 37

38 При L1 вариант ОЛЛ отмечается мономорфная пролиферация бластов, характеризующаяся малыми размерами (до 10 мкм), высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, наличием ядер округлой формы, нежной структурой хроматина, плохо различимыми нуклеолами. L2 вариант ОЛЛ присутствуют бласты среднего и большого размера с разнообразными по форме ядрами (округлыми, овальными, складчатыми), нежной структурой хроматина, нуклеолами. Цитоплазма базофильная и более обильная, чем в бластах при L1-варианте. L3 варианте ОЛЛ бласты представлены клеткамисреднего или крупного размера с овальной или округлой формой ядра, нежной стуктуры хроматина, с одной или несколькими нуклеолами, резко базофилией и вакуолизацией цитоплазмы. В фазе лейкемизации L3 вариант ОЛЛ является лимфома Беркитта (рис.16). Рис.16 Периферическая кровь при L 1 Костный мозг при ОЛЛ, бластные клетки, вариант L 2 Костный мозг при ОЛЛ вариант L 3 Классификация ВОЗ содержит только два варианта острого лимфобластного лейкоза: В и Т лимфобластный лейкоз/лимфобластную лимфому. Вариант лейкоза Форма ядра ОСТРЫЕ МИЕЛОИДНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ ФАБ-классификация ОМЛ Морфологическая характеристика бластов Азуроф. зернист. в цитограммы Особенности миелоплазме Цитохимическая характеристика бластов МПО PAS-реакция Неспециф. эстераза с и/или 38

39 М 0 Округлая нет Бласты >30% НЭК -/+ M 1 Округлая < 10% бластов Бласты >90% НЭК, созрев, гранулоциты и моноциты <10% м 2 Округлая >10% бластов, м/б п.ауэра Бласты %, созрев, гранулоциты >10%, моноцитоид-ные клетки <20% (<3% бл.) + (>3% бл.) В диффузной В диффузной форме ++ В диффузной форме Не подавляется Не подавляется Не подавляется М 3 Выражен полиморфизм (скрученная, бобовидная и Гипергранулярность, м/б пучки п.ауэра Преобладают атипичные промиелоциты +++ В диффузной форме Не подавляется M 3v м 4 м 5а М 5в м 6 м 7 Выражен полиморфизм (скрученная, бобовидная и др.) Округлая и моноцитоидная Округлая и бобовидная Подавляется Моноцитоидная Скудное количество гранул М/б пылевидная азурофильная зернистость Отсутствует М/б пылевидная азуроф. зернист. Преобладают атипичные промиелоциты Бласты >30% НЭК. гранул, компон. >20% НЭК, моноц. компон.>20% НЭК, в п/кр. - моноциты >5х10 9 /л Бласты >30% НЭК, моноц. компонент >80% НЭК, монобласты >80% моноц. компонента Бласты >30% НЭК, моноц. компон.>80% НЭК, монобл.<80% моноц. компон. Округлая Может быть Бласты >30% НЭК, эритрокариоциты >50%, дизэритропоэз Округлая Резкая базофилия цито- Бласты >30% НЭК плазмы +++ В диффузной форме + В диффузной или диффузногранулярной форме +/- В диффузной или диффузно-гранулярной форме +/- В диффузной или диффузногранулярной форме +/- Бласты - диффуз. Нбл.- гранул В диффузной форме или в виде сливных блоков Не подавляется Частично подавляется Подавляется Не подавляется Не подавляется РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ ОСТРЫМИ И ХРОНИЧЕСКИМИ ЛЕЙКОЗАМИ СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОЛ И ХЛ Характеристика Острый лейкоз Хронический лейкоз Течение заболевания Быстрое, внезапное Медленное, незаметное 39

40 Возраст Любой Взрослые Число лейкоцитов Лейкопения, лейкоцитоз, Лейкоцитоз нормальное значение Субстрат опухоли Бласты и не зрелые клетки Зрелые лейкоциты Анемия, Присутствует Может отсутствовать тромбоцитопения Нейтропения Присутствует Может отсутствовать Гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия Незначительная Выраженная От лимфобластов миелобласты отличаются наличием палочек Аура (цитоплазматические включения веретенообразной формы, образуются в результате слияния первичных лизосом, обнаруживаются в миелобластах), более нежной структурой хроматина, цитоплазма более широкая. После изучения данной темы ответьте на предложенные Вам контрольные вопросы к лекции Гемобластозы: определение понятия, классификация. 2. Происхождение лейкозов. 3. Лейкозы: этиология, патогенез, классификация. 4. Острый лейкоз: субстрат опухоли, классификация, гематологические показатели. 5. Морфологическая характеристика бластных клеток. 6. Острые лимфобластные лейкозы: классификация, морфология клеток. 7. Острые миелобластные лейкозы: классификация, морфология клеток. 8. Методы лабораторной диагностики острых лейкозов. ЛЕКЦИЯ 7 СОДЕРЖАНИЕ: 1. Хронические лейкозы: миепролиферативные заболевания. 1.1 Основные заболевания миелоидной группы лейкозов: - хронический миелолейкоз; - сублейкемический миелолейкоз (миелофиброз); - эритремия; - хронический моноцитарный лейкоз. 40

41 1.2 Характеристика субстрата опухоли, картина крови при данных заболеваниях. ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ Хронические лейкозы (ХЛ) представляют собой группу опухолей кроветворной ткани, субстратом опухоли являются созревающие и зрелые формы клеток. ХЛ подразделяются на две подгруппы: миелоидные и лимфоидные (миело- и лимфопролиферативные заболевания). Хронические лейкозы лимфоидной ткани в свою очередь разделяют на две основные группы: Т- и В-клеточные. Течение хронических лейкозов характеризуется нарастанием количества опухолевых элементов костного мозга приводит к вытеснению элементов нормального кроветворения, к замене жирового костного мозга на активный лейкозный (опухолевый). Этим изменениям гемопоэза, сопутствуют клинические симптомы, такие как анемия, инфекционные осложнения, геморрагический синдром. Все формы хронических лейкозов сопровождаются недостаточностью костномозгового кроветворения. МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Основные заболевания миелоидной группы лейкозов: хронический миелолейкоз; сублейкемический миелоз (миелофиброз, остеомиелосклероз); эритремия (истинная полицитемия); хронический миеломоноцитарный лейкоз; хронический моноцитарный лейкоз; хронический мегакариоцитарный лейкоз (идиопатическая тромбоцитемия). Хронический миелолейкоз (ХМЛ) Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - опухоль миелоидной ткани. Морфологический субстрат опухоли составляют преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты. ХМЛ встречается обычно в возрасте 41

42 20-60 лет, реже в старческом и совсем редко у детей до 10 лет с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Патогенез. ХМЛ развивается в результате злокачественной трансформации стволовой кроветворной клетки, сохраняющей способность к дифференцировке и созреванию до зрелых клеточных элементов. Хромосомным маркером опухолевого клона при ХМЛ является филадельфийская хромосома (Ph-хромосома). Патологическая хромосома образуется в результате транслокации t(9;22) (рис.17). При этом происходит перенос протоонкогена c-abl из обычного положения на хромосоме 9 в расположение гена bcr на 22 хромосоме. В результате образуется химерный ген bcr/abl. Белок, продукт этого химерного гена, функционирует как тирозинкиназа, идентичнаяпродукту гена c-abl, но с повышенной ферментативной активности. В течение ХМЛ можно выделить три стадии (периода): 1. Начальная стадия - первоначально может клинически ничем не проявляться либо наблюдается потливость, слабость, повышенная утомляемость, боли в суставах или тяжесть в левом подреберье в связи с увеличением селезенки. Лабораторная диагностика: костный мозгпри ХМЛ гиперклеточный. Увеличение миелокариоцитов происходит главным образом за счет незрелых и зрелых форм гранулоцитов. Количество бластных клеток не превышает 5%. Изредка обнаруживается эритробластоз костного мозга, достигая 30-50% всех миелокариоцитов. Эритрокариоциты при этом характеризуются выраженными морфологическими аномалиями и повышенным содержанием PASположительного вещества, что свидетельствует о развитии неэффективного эритропоэза. Частым симптомом является увеличение базофилов и эозинофилов. В крови, эритроцитопения и снижение гемоглобина в начальной стадии, как правило, не наблюдаются. Обычно в этой стадии ХМЛ количество тромбоцитов в крови нормальное. Однако 42

43 приблизительно у 30% больных может отмечаться тромбоцитоз, который иногда достигает 1,5 млн/мкл. Редко ХМЛ дебютирует с бластного криза. 2. Развернутая стадия - ХМЛ характеризуется прогрессированием болезни: увеличиваются размеры селезенки, позже печени, иногда лимфатических узлов, нарастает астенический синдром. Спустя 1-1,5 года развивается анемия, могут присоединяться пневмония, при прогрессировании ХМЛ может возникнуть ДВС-синдром. Длительность развернутой стадии заболевания варьирует в среднем до 5 лет. Рис.17 Филадельфийская хромосома при ХМЛ и связанные с ней молекулярные нарушения. Лабораторная диагностика:костный мозг гиперклеточный, наблюдается увеличения гранулоцитов. Число незрелых форм повышается, что постепенно сопровождается снижением зрелых гранулоцитов 43

44 и свидетельствует о нарушении клеточного созревания. По мере развития заболевания уменьшается количество эритрокариоцитов, приводит к анемии. Иногда в развернутой стадии лейкоза отмечается снижение количества мегакариоцитов либо в пределах нормы. Основные показатели гемограммылейкоцитоз, уменьшение числа зрелых гранулоцитов в основном за счет сегментоядерных нейтрофилов, повышением количества эозинофилов или базофилов или тех и других форм (эозинофильно-базофильная ассоциация). Количество бластных клеток может варьировать от 5 до 10%. Анемия при ХМЛ в отсутствии кровотечения носит нормо- или гиперхромный характер и чаще развивается на 8-12 мес болезни. 3. Терминальная стадия - ХМЛ характеризуется внезапным появлением новых проявлений болезни. Это может быть быстрый рост селезенки, приводящий к перисплениту или инфаркту, лихорадка, резкая потливость, слюнотечение, боли в костях, увеличение лимфатических узлов (с трансформацией в гематосаркому). Нарастают интоксикация и дистрофические изменения в органах, кахексия. Костный мозггиперклеточный. Количество бластных клеток достигает 15-30%, отмечаются выраженные морфологические признаки дисгранулоцитопоэза, дисэритропоэза.часто развивается бластный криз, с нарастанием количества бластных клеток в костном мозге и крови (более 30%). В кровинаблюдается увеличение количества лейкоцитов, снижение гемоглобина и тромбоцитов, резкое увеличение незрелых форм гранулоцитов и бластов, снижение зрелых нейтрофилов (рис.18). Возможно увеличение числа 44

45 эозинофилов и базофилов. Рис.18 Периферическая кровь при ХМЛ: 1 - бласт, 2 - промиелоцит, 3 - миелоцит В гранулоцитах наблюдаются признаки дисгранулоцитопоэза. Сублейкемический миелоз Сублейкемический миелоз (миелофиброз, остеомиелофиброз) - опухоль миелоидной ткани, в основе которой пролиферация миелоидных элементов и соединительной ткани. Морфологический субстрат заболевания составляют клетки грануло-, эритро-, тромбоцитопоэза. Патогенез. Характеризуется нарушением костномозгового кроветворения, которое проявляется гиперплазией миелокариоцитов, замещением жирового костного мозга и появлением неоднородных очагов фиброза. Развитие миелофиброза происходит в различных костях скелета, распространяясь на все кости. В костном мозге, по мере развития болезни количество фиброзной ткани увеличивается с последующим превращением ее в склеротические тяжи. При развитии интенсивного фиброза в костном мозге отмечается уменьшение количества миелокариоцитов, фиброзная ткань заполняет межбалочные пространства. Патогенетические механизмы фиброза при сублейкемическом миелозе достаточно сложны. Его развитие связывают с воздействием факторов роста, секретируемых мегакариоцитами и тромбоцитами (PDGF,TGF), которые вызывают пролиферацию фибробластов костного мозга и синтез ими коллагена. Кроме того, мегакариоциты синтезируют IV фактор, ингибирующий активность коллагеназы, тем самым способствуя накоплению коллагена и развитию фиброза. Лабораторная диагностика: костный мозг,возможна первичная пролиферация мегакариоцитарного ростка, нередко гиперплазия трех ростков - панмиелоз.в миелограмме увеличение количества незрелых и зрелых гранулоцитов. Содержание эритрокариоцитов может быть в 45

46 пределах нормы или незначительно увеличено. Количество мегакариоцитов обычно сохранено. Отмечается анизоцитоз нейтрофилов,асинхронное созревание ядра и цитоплазмы, нарушение гранулогенеза в нейтрофилах и конденсация хроматина ядер, а также гипо- и гиперсегментированные нейтрофилы. У большинства больных имеется нор-мохромная или гиперхромная анемия. В мазках крови имеет место анизоцитоз, пойкилоцитоз, нормобласты, невысокий ретикулоцитоз. В периферической кровидлительное время могут сохраняться нормальные показатели количества лейкоцитов, но чаще бывает небольшой лейкоцитоз (10,0-20,0х10 9 /л), реже гиперлейкоцитоз, возможна лейкопения (Рис.19). Рис.19 Периферическая кровь при миелофиброзе. 1 - миелоцит, 2 - сегментоядерные нейтрофилы Количество тромбоцитов может быть нормальным или повышенным.морфология тромбоцитов характеризуется большим разнообразием: анизоцитозом преимущественно с тенденцией к макро- и гигантским формам, уродливыми пластинками вследствие нарушения деления цитоплазмы мегакариоцитов и гранулогенеза. Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза-Ослера) Клональная опухоль миелоидной ткани, субстратом которой преимущественно являются эритрокариоциты. В костном мозге наблюдается гиперплазия трех ростков миелопоэза, преимущественно эритрокариоцитов. Клеточные элементы сохраняют способность к дифференцировке и созреванию. Накопление 46

47 опухолевой массы приводит к увеличению эритроцитов как в сосудистом русле, так и в синусах костного мозга, селезенке и других органах, вызывает нарушение реологии крови и, как следствие, гипоксию тканей и тромботические осложнения. В результате несостоятельности костномозгового кроветворения наблюдается смена гиперпластической стадии на гипопластическую, постепенное снижение пролиферативной активности клеток всехростков с развитием анемии, тромбоцитопении или нейтропении - панцитопения. Лабораторная диагностика:костный мозг,стернальная пункция при эритремии не имеет большого диагностического значения, т.к. пунктат обычно содержит преимущественно эритроциты. Более информативно исследование материала, полученного с помощью трепанобиопсии, которая позволяет выявить гиперплазию красного ростка, уменьшение лейко-эритробластического соотношения, увеличение количества мегакариоцитов и различной степени выраженности фиброз. Основные гематологические показатели заболевания: увеличение массы эритроцитов; увеличение концентрации гемоглобина (НЬ); повышение гематокрита (Ht); повышение вязкости крови (ВК); низкие показатели СОЭ; нарушение ретракции кровяного сгустка. Количество ретикулоцитов обычно в пределах нормы. В ранний период болезни возможен тромбоцитоз (500х10 9 /л и выше). Лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом чаще наблюдается в развернутой стадии заболевания при появлении миелоидной метаплазии селезенки. В этот период лейкоцитоз может достигать 15-20х10 9 /л со сдвигом до миелоцитов, реже миелобластов и незначительной эритробластемией. Эритремия может завершиться развитием бластного криза. Наиболее часто бластные клетки представлены миелобластами, 47

48 недифференцированными бластами, эритробластами. Исходом эритремии могут быть гематосаркома, ХМЛ, гипоплазия кроветворения и миелофиброз. Хронический моноцитарный лейкоз (ХМонЛ) Опухоль миелоидной ткани, имеющая прогрессирующее течение. Морфологический субстрат заболевания составляют зрелые и незрелые моноциты. Заболевание встречается, как правило, у людей старше 50 лет и редко у детей первого года жизни.приблизительно в половине случаев наблюдается спленомегалия, реже в процесс вовлекается печень. Лабораторная диагностика: по мере прогрессирования болезни повышается клеточность костного мозга и нарастает моноцитоз. В периферической крови, отмечается умеренное повышение количества лейкоцитов, нарастающий моноцитоз (более 20%). Встречаются моноциты с бобовидным, скрученным ядром, неровными изрезанными очертаниями, грубой структурой хроматина, светлой цитоплазмой, контуры которой могут иметь волнистые края, и содержать грубую азурофильную зернистость (рис.20). Рис.20 Периферическая кровь при ХмонЛ Промоноциты, монобласты обнаруживаются чаще в терминальной стадии болезни. В моноцитах выявляется слабая положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, PAS-положительный материал, высокая активность неспецифической эстеразы. В моче и крови имеет место высокое содержание лизоцима. Нормальные показатели эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов нередко сохраняются довольно длительное время. Однако иногда анемия 48

49 появляется рано, в мазках крови могут встречаться ядросодержащие клетки красного ряда.дальнейшее развитие болезни сопровождается развитием нормо- или гиперхромной анемии, тромбоцитопении. Исходом заболевания является бластный криз. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) Морфологическим субстратом заболевания являются клетки моноцитарного и миелоидного ряда (монобласты, промоноциты, моноциты, миелобласты, гранулоциты). ХММЛ практически аналогична таковой при ХМонЛ, однако чаще отмечается спленомегалия. Продолжительность жизни этих больных может быть 5-10 лет. Костный мозг,при ХММЛ костный мозг нормо- или гиперклеточный. Количество бластер составляет от 5 до 20%, повышено содержание незрелых гранулоцитов, миелоцитов (рис.21). Рис.21 Периферическая кровь при ХММЛ.1 - миелоциты, 2 - моноциты, 3 - метамиелоцит. премущественно В костном мозге наблюдаются признаки дисэритропоэза и дисгранулоцитопоэза. В периферической крови, отмечается нормо- или гиперхромная анемия, лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и метамиелоцитов, могут встречаться единичные бласты, абсолютный моноцитоз. Хронический мегакариоцитарный лейкоз (идиопатическая, геморрагическая тромбоцитемия) Миелопролиферативное заболевание с преимущественным поражением мегакариоцитарного ростка. Встречается чаще у лиц пожилого возраста, реже 49

50 у лиц моложе 60 лет и детей.ведущим симптомом является гипертромбоцитоз и гиперплазия мегакариоцитов в костном мозге. Характеризуется небольшой спленомегалией, которая прогрессирует по мере развития болезни, реже гепатомегалией, медленно нарастающей анемией. Возможны эритромелалгии в результате повышенной агрегации тромбоцитов и стазов в сосудах. Количественные и морфологические изменения сосудистотромбоцитарного звена гемостаза могут приводить к тромботическим осложнениям в виде флеботромбозов и тромбофлебитов, вплоть до развития ДВС-синдрома. Костный мозг,гиперклеточный, однако жировая ткань сохранена. Отмечается гипермегакариоцитоз: число мегакариоцитов может быть 5-6 и более в поле зрения. Мегакариоциты располагаются в мазках костного мозга по одиночке и группами (скоплениями). Характерны гигантские мегакариоциты с многолопастными ядрами, мелкие формы мегакариоцитов. По мере прогрессирования заболевания развивается фиброз костного мозга. В периферической крови,наблюдается гипертромбоцитоз (500-1,5 млн и более), фрагменты ядер мегакариоцитов, умеренно выраженная анемия, иногда незначительный эритро- либо лейкоцитоз с левым сдвигом в лейкоцитарной формуле. В тромбоцитах и нейтрофилах выявляется резко положительная PASреакция. После изучения данной темы ответьте на предложенные Вам контрольные вопросы к лекции Морфологическая характеристика лимфоцита, показатели нормы, функции). 2. Моноцитопоэз: определение понятия, регуляция, последовательность образования клеток. Морфологическая характеристика моноцита/ макрофага, показатели нормы, функции). 3. Хронические миелопролиферативные заболевания крови: патогенез, классификация, субстраты опухоли. 50

51 4. ХМЛ: определение понятия, субстрат опухоли, картина крови, костного мозга, маркер опухолевых клеток. 5. Эритремия: определение, субстрат опухоли, картина крови. Методы дифференциальной диагностики. 6. Сублейкемический миелоз: определение, субстрат опухоли, гематологическая картина, дифференциальная диагностика. 7. Хронический мегакариоцитарный лейкоз: определение, субстрат опухоли, гематологическая картина, дифференциальная диагностика. 8. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ): определение, субстрат опухоли, гематологическая картина, дифференциальная диагностика. ЛЕКЦИЯ 8 СОДЕРЖАНИЕ: 1. Лимфопролиферативные заболевания. 1.1 Основные заболевания лимфоидной группы лейкозов: - хронический лимфолейкоз; 1.2 Злокачественные поражения иммунной системы: - плазмацитома миелома, (в т.ч. как региональная патология); - болезнь Вальденстрема; - лимфогранулематоз; 1.3 Характеристика субстрата опухоли, картина крови при различных формах лимфом; 1.4Иммунологическое фенотипирование в диагностике данных лейкозов. ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Лимфопролиферативные заболевания, возникающие в костном мозге, обозначаются термином «лейкоз». Для первично расположенных опухолей вне костного мозга (лимфатические узлы, селезенка и другие органы и ткани) используется термин «неходжкинская злокачественная лимфома» или 51

52 «лимфосаркома». При лимфосаркоме с течением времени происходит заселение костного мозга опухолевыми клетками из первичного очага. Для обозначения этого процесса применяют термин «лимфосаркома с лейкемизацией».в- и Т- клеточные хронические лейкозы представляют гетерогенную группу заболеваний. Хронический лимфолейкоз Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) относится к опухолям, первично возникающим в костном мозге в результате опухолевой трансформации чаще В-лимфоцитов, реже Т-лимфоцитов и последующей их моноклональной пролиферацией. ХЛЛ впервые описан в 1845 году, а в середине 60-х гг. Большинство случаев ХЛЛ составляет В-клеточная форма (95%). На долю Т- клеточной формы приходится около 5% от всех наблюдений ХЛЛ, в основном регистрируемых в странах Азии. Среди этиологических факторов рассматривается воздействие химических веществ, вирусов. Доказана роль человеческого Т- клеточного вируса I типа (HTLV-I) в развитии Т-клеточного варианта ХЛЛ. Опухолевая трансформация происходит на уровне ранних В- лимфоцитов с последующим блоком в их дальнейшей дифференцировке и пролиферацией клона опухолевых клеток. Накопление опухолевых клеток связано с нарушением процессов регуляции программированной клеточной смерти (апоптоза). Опухоль постепенно вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения. Процент лимфоцитов в стернальном пунктате колеблется в широких пределах от 20-30%. Как правило, анемия и тромбоцитопения отсутствуют. Основным гематологическим показателем при ХЛЛ является абсолютный лимфоцитоз. 52

53 В развернутой стадии заболевания нарастает лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз, нейтропения, наблюдается нормохромная анемия и тромбоцитопения. В лейкоцитарной формуле пролимфоциты составляют менее 10%, встречаются при просмотре препарата лимфобласты. В начальной стадии заболевания картина периферической крови обычно представлена нормальным или незначительно повышенным количеством лейкоцитов (рис.22). Рис. 22 Периферическая кровь при хроническом лимфолейкозе.лимфоциты, клетка цитолиза Миеломная болезнь (множественная миелома, болезнь Рустицкого-Калера) Среди этиологических факторов перечисляют воздействие химических веществ (бензол, асбест, пестициды и др.), ионизирующей радиации. В последние годы обсуждается роль вируса герпеса 8 типа, обнаруженного в стромальных и плазматических клетках костного мозга. Опухолевый клон состоит из моноклональных В-лимфоцитов на разных стадиях дифференцировки и плазматических клеток, секретирующих моноклональные иммуноглобулины или их фрагменты. Плазматические клетки способны синтезировать и секретировать не только иммуноглобулины, но и остеокластактивирующий фактор (ИЛ-1(3,6), интерферон, фактор некроза опухоли (ФНОа), ИЛ-5.ИЛ-1(3 оказывает прямое активирующее влияние на остеокласты. В костном мозге отмечается пролиферация плазматических клеток (более 12-15%), характеризующихся полиморфизмом как клеток, так и их 53

54 ядер, анаплази-ей и разной степенью зрелости (от плазмобластов, проплазмоцитов до зрелых плазматических клеток) (рис.23). Плазматические клетки являются секретирующими клетками, в них выражена вакуолизация цитоплазмы, клазматоз. В плазматических клетках могут наблюдаться тельца Рассела, кристаллические включения, которые появляются в результате конденсации или кристаллизации патологического иммуноглобулина в клетке. Рис.23 Костный мозг при миеломной болезни. Важным диагностическим признаком МБ является наличие гиперпротеинемии с моноклональной иммуноглобулинопатией (свыше 30 г/л), обнаруживаемой у более 90% больных. На электрофореграмме сыворотки крови моноклональный иммуноглобулин выявляется в виде четкой, гомогенной фракции, локализация которой может быть различной: от зоны у-, Р-глобулинов вплоть до альбумина. Подвижность М-градиента не определяет класс моноклонального иммуноглобулина. М-градиенты различной локализации могут быть обусловлены также белком Бенс-Джонса (моноклональными легкими цепями), которые у 15% больных МБ накапливаются в крови в значительном количестве. Причиной дополнительного М-градиента может быть частичное комплексирование моноклонального иммуноглобулина с иммуноглобулинами других классов, присутствие криоглобулинов. 54

55 Количественное определение классов иммуноглобулинов исследуют методом радиальной иммунодиффузии (РИД) с антисыворотками против основных трех классов иммуноглобулинов. Этот метод позволяет определить не только класс и тип парапротеина, но и получить информацию о содержании нормальных иммуноглобулинов, отражающих степень редукции В-клеточных клонов. Другие лабораторные проявления МБ - повышение СОЭ (в 70%), агглютинация эритроцитов в мазке крови в виде монетных столбиков, положительные осадочные белковые пробы, криоглобулинемия, гиперкальциемия. Волосатоклеточный лейкоз Наиболее частыми клиническими симптомами являются слабость, недомогание, боли в левом подреберье, выраженная спленомегалия, реже гепатомегалия, у 25% больных имеет место увеличение лимфатических узлов. Костный мозг нормо- или гиперклеточный, характеризуется диффузной или очаговой лимфоидной пролиферацией, процент «волосатых клеток» значительно варьирует (8-60%). В костном мозге достаточно часто (более 50% наблюдений) развивается фиброз, что приводит к затруднению его аспирации. Патогенез развития фиброзной ткани в костном мозге связывают с повышенной продукцией фактора некроза опухоли (TNF-a), вызывающего пролиферацию фибробластов и активацию эндотелиальных клеток, секретирующих PDGF. В гемограмме больных волосатоклеточным лейкозом наблюдается чаще панцитопения.умеренный лейкоцитоз встречается у 10-20% больных. В лейкоцитарной формуле - абсолютный лимфоцитоз и нейтропения, моноцитопения. Среди лимфоцитов обнаруживают «волосатые» клетки, процент которых составляет от 20 до 50% и более. Это клетки среднего размера с округлым, овальным, почковидным ядром, часто расположенным эксцентрически. Хроматин в ядре тонкодисперсный, что 55

56 создает впечатление молодого ядра, могут встречаться нечеткие нуклеолы. Цитоплазма клеток может быть обильной с фестончатым краем, либо иметь отростки, напоминающие волоски. Цвет цитоплазмы варьирует от сероголубого до базофильного. После изучения данной темы ответьте на предложенные Вам контрольные вопросы к лекции Хронические лимфопролиферативные заболевания крови: патогенез, классификация, субстраты опухоли. 2. ХЛЛ: определение понятия, субстрат опухоли, картина крови, методы дифференциальной диагностики. 3. Миеломная болезнь: субстрат опухоли, методы лабораторной диагностики. 4. Волосатоклеточный лейкоз: субстрат опухоли, методы лабораторной диагностики. ЛЕКЦИЯ 9 ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОГРАММЫ ПРИ ГЕМОРАГИЧЕСКИХ ДИАТЕЗАХ СОДЕРЖАНИЕ: 1. Тромбоциты: образование, морфологическая характеристика, функции, количественные изменения. 2. Гемостаз: сосудисто-тромбоцитарный: определение понятия, основные компоненты (роль тромбоцитов и эндотелия сосудистой стенки). 3. Схема тромбоцитарного гемостаза. Свертывание крови это сложная цепь реакций, в которых участвует сосудистая стенка, тромбоциты и факторы роста. Гемостаз контролируется системой факторов, для поддержания баланса между тромбообразованием и кровотечением с помощью антикоагулянтов. 56

57 Тромбоциты были описаны в 1882 г. Биццоцеро, в 1970-х гг. стала известна их роль в гемостазе и тромбозе. В развитии тромбоцитов выделяют следующии стадии: 1. Мегакариобласты ранние предшественники тромбоцитов диаметром мкм с высоким ядерно цитоплазматическим соотношением, ядро содержит 2-6 ядрышек. 2. Промегакариоциты крупные клетки (80 мкм), содержащин альфа-, дельта-гранулы и лизосомы. 3. Мегакариоциты на поверхности появляются фрагменты цитоплазмы, которые отшнуровываются от мегакариоцита и превращаются в тромбоциты. Тромбоциты мелкие форменные элементы крови (0,5-3,0 мкм), образующиеся в костном мозге с участием гормона тромбопоэтина. Они развиваются из полипотентной стволовой клетки под действием колонистимулирующих факторов, вырабатываемых макрофагами, фибробластами, Т- лимфоцитами и клетками эндотелия (рис.24). Тромбоциты 80% циркулируют в крови, а 20% находятся в красной пульпе селезенки, погибают в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Тромбоциты состоят из четырех зон: перефирической зоны, зоны золя геля, зоны органелл и системы мембран. 57

58 Рис.24 Схема строения тромбоцита Функции тромбоцитов: 1. Адгезия - тромбоциты прилипают к коллагену и меняют свою форму с дисковидной на сферическую с множеством отростков. 2. Агрегация -происходит более тесная агрегация тромбоцитов с прилипанием их друг к другу и дальнейшее изменение их формы. 3. Защитная - принимают активное участие в процессах свертывания крови за счет содержания в гранулах тромбоцитарных факторов, которые образуются либо в тромбоцитах, либо адсорбируются в плазме крови. 4. Дегрануляция - тромбоциты высвобождаются содержимое дельта гранул, вызывающее вторичную, необратимую агрегацию. 5. Трофическая функция заключается в обеспечении сосудистой стенки питательными веществами, за счет которых сосуды становятся более упругими. СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Основная роль в осуществлении первичного гемостаза принадлежит тромбоцитам. Вследствие повреждения кровеносных сосудов тромбоциты контактируют с субэндотелием - в основном, с главным стимулятором адгезии - коллагеном - 58

59 набухают, образуют отростки и приклеиваются. Длительность этой фазы 1-3 секунды. Для этого необходимы ионы Ca и синтезируемый в эндотелии белок - фактор Виллебранда (VIII, ФВ), а в тромбоцитах - взаимодействующий с этим фактором мембранный гликопротеин Ib (ГП-Ib), что при его отсутствии приводит к болезни Бернара-Сулье. Вслед за адгезией происходит быстрая агрегация тромбоцитов на участок повреждения II фаза (десятки секунд), что приводит к быстрому росту тромба. Первичный стимул к агрегации дают коллаген и в еще большей степени АДФ, катехоламины и серотонин, выделяющиеся из сосудистой стенки, из гемолизирующихся в зоне повреждения тромбоцитов и уже адгезировавшихся тромбоцитов. Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, активно секретируются гранулы с веществами, усиливающими процесс агрегации и формирующие ее вторую волну: адреналин, норадреналин, серотонин, антигепариновый фактор 4. Позднее секретируются гранулы, содержащие лизосомальные ферменты. В итоге взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, малые дозы которого резко усиливают и завершают процесс агрегации и одновременно запускают свертывание крови, вследствие чего тромбоцитарный сгусток приобретает большую плотность и подвергается ретракции - III фаза - вязкий метаморфоз. После агрегации тромбоцитов и образования фибрина, под влиянием ретрактозима сокращается особый контрактильный белок тромбоцитов - тромбостенин, что ведет к сближению тромбоцитов, нитей фибрина. Для ретракции требуется тромбин, способствующий вязкому метаморфозу. РОЛЬ СОСУДОВ И ЭНДОТЕЛИЯ В ОСТАНОВКЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ Участие сосудов в остановке кровотечения проявляется реакцией сокращения кровотока через поврежденный участок, стимуляцией агрегации тромбоцитов и контактной активацией свертывания. Сосудистая стенка содержит фибриллярные белки соединительной ткани, включая коллаген и 59

60 эластин, а также гладкомышечные клетки и фибробласты. Стенка капилляра состоит из одного слоя эндотелия, что способствует высокой скорости обмена веществ между кровью и тканями. Факторы сосудистой стенки, способствующие свертывания крови: 1. Тромбопластин - наибольшим тромбопластическим действием обладают экстракты из внутреннего слоя сосуда, а эпителиальные клетки капилляров - наименьшим. В крупных артериях травма способствует активации внешнего механизма свертывания и остановке кровотечения. При атеросклерозе и с возрастом содержание тромбопластина в стенке сосуда снижается. 2. В стенке сосуда находится антигепариновый фактор - соединение, связывающее гепарин и тем самым ускоряющее свертывание крови. Фактор находится во всех слоях аорты, коронарных артериях, воротной и полых вен, различных тканях сердца. 3. В сосудах имеется соединение, напоминающее конвертин, и вероятно, оно участвует в образовании протромбиназы. 4. В различных тканях (мозге, почках,легких, мышцах и др.) имеется фибринстабилизирующий фактор. Он имеется и в сосудах. Эндотелий содержит коллагеновые и эластичные волокна. Это межклеточное вещество регулирует проницаемость внутренней части сосудистой стенки и при повреждении сосуда создает условия для тромбоза (рис.25). 60

61 Рис. 25 Реакция тромбоцитов на повреждение сосудов. Циркулирующие в крови тромбоциты распознают субэндотелиальную соединительную ткань и прикрепляются к ней. В образовании тромбоцитарной пробки и нерастворимого фибринового сгустка, активирующего факторы свертывания, участвуют фактор Виллебранда и фибриноген. Основные этапы образования тромбоцитарного тромба включают активацию тромбоцитов вследствие повреждения сосуда, прикрепление их к коллагену и связывание с ними новых тромбоцитов, тем самым происходит уплотнение тромба. СВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА КРОВИ Коагуляционный гемостаз. Свертывание крови - сложный многоэтапный процесс, в котором участвует ряд белков-протеаз, неферментные белки-акцелераторы, обеспечивающие взаимодействие факторов свертывания на фосфолипидных матрицах (тромбоцитарный фактор 3, микромембраны других клеток), ионы кальция. 61

62 Процесс свертывания крови проходит в три фазы: Фаза І образование тромбокиназы (плазменного тромбопластина). Фаза ІІ образование тромбина. Фаза ІІІ образование фибрина, который составляет основу сгустка. Характеристика факторов свертывания: Фактор І, фибриноген Представляет собой высокомолекулярный глобулин, является субстратом для тромбина. Его функция заключается в переходе из растворимой формы в нерастворимую и обратно. При взаимодействии с тромбином от фибриногена отщепляется два пептида, затем превращается в фибрин, и формированию тромба. Фактор ІІ, протромбин В присутствии Са 2+ протромбин превращается в тромбин (фактор ІІа), который, в свою очередь, стимулирует агрегацию тромбоцитов и активирует кофакторы протеина С и фактора ХІІІ. Фактор ІІІ, тканевой тромбопластин Активирует фактор VІІ при контакте крои с межклеточной жидкостью. Фактор ІV, ионы кальция Необходимы для активации тканевого фактора и превращения протромбина в тромбин. Фактор V, проакцелерин, лабильный фактор Потребляется при образовании тромба и ускоряет превращение протромбина в тромбин, является витамин К - зависимым, 20% этого фактора содержится в тромбоцитах. Фактор VІ, акцелерин Белок плазмы крови глобулиновой природы. Фактор VІІ, проконвертин, стабильный фактор После активации тканевым фактором активирует фактор Х. является витамин К зависимым. 62

63 ФакторVIII, антигемофильный глобулин A (АГГA). ФакторIX, плазменный компонент тромбопластина, антигемофильный глобулин B, фактор Кристмаса, образуется при участии витамина K. ФакторX, антигемофильный глобулин C, фактор Стюарта-Прауэра, протромбиназа, образуется при участии витамина K. ФакторXI, плазменный предшественник тромбопластина (ППТ), фактор Розенталя, образуется при участии витамина K. ФакторXII, фактор контакта, фактор Хагемана после активации остается на поверхности поврежденного сосуда, что препятствует генерализации процесса свертывания крови; активирует калликреиновую систему, систему комплемента и фибринолиз. ФакторXIII, фибринстабилизирующий фактор (фибриназа, фибринолигаза, трансглутаминаза), образуется в печени. Фактор XIV, калликреин.участвует в активации фактора XII и образовании калликреина. Фактор XV, кининоген. Участвует в образовании кинина и активации фактора XI. Имеются два основных механизма запуска процесса свертывания - внешний и внутренний. Во внешнем механизме свертывание крови стимулируется поступлением в плазму тканевого тромбопластина (фактора III или комплекса фосфолипид-апопротеин III). Во внутреннем механизме свертывание крови происходит без участия тканевого тромбопластина. Пусковым фактором здесь служит фактор XII (Хагемана), активация которого происходит либо вследствие контакта с чужеродной поверхностью (стеклом, металлом) или за счет его ферментного расщепления калликреином, плазмином и др. протеазами, либо при контакте с субэндотелием(коллагеном) и другими компонентами соединительной ткани при травмах, васкулитах, атеросклерозе. 63

64 После изучения данной темы ответьте на предложенные Вам контрольные вопросы к лекции Мегакариоцитоз: определение понятия, регуляция, последовательность образования, морфология клеток. 2. Морфологическая характеристика тромбоцитов (диаметр, объем, форма клеток, особенности мембраны и цитоскелета, тромбоцитарные факторы). Функции тромбоцитов, показатели на уровне норма патология. 3. Гемостаз: сосудисто-тромбоцитарный: определение понятия,. 4. Роль тромбоцитов и эндотелия сосудистой стенки. 5. Схема тромбоцитарного гемостаза. ЛЕКЦИЯ 10 СОДЕРЖАНИЕ: 1. Геморрагические диатезы: определение понятия, причины кровоточивости, классификация, синдромы. 2. Тромбоцитопении и тромбоцитопатии характеристика, лабораторная диагностика. 3. Гемофилии патогенез, лабораторная диагностика. Болезнь Вилли Бранда. 4. Геморрагический васкулит патогенез, клинические проявления, лабораторная диагностика. 5. ДВС синдром этиология, патогенез, клинические проявления, лабораторная диагностика. Геморрагические диатезы это вид нарушений гемостаза, характеризующийся повышенной кровоточивостью. Классификация Геморрагические гемостазиопатии могут быть связаны с: 1 - повреждением сосудистой стенки (вазопатии); 64

65 2 - уменьшением количества тромбоцитов (тромбоцитопении) или с нарушением их качества (тромбоцитопатии); 3 - недостаточностью свертываемости крови (коагулопатии); 4 - смешанные, обусловленные двумя или всеми механизмами. Виды кровоточивости Петехии красные пятна размером с булавочную головку, рассеяны по коже и слизистым оболочкам. Образованы эритроцитами, вышедшими за пределы сосуда вследствие повышенной проницаемости сосудистой стенки. Пурпуры - возникают вследствие слияния петехий. Экхимоз («синяк») - большой многоцветный плоский участок кожи с внутри- или подкожным кровоизлиянием вследствие травмы сосудистой стенки или патологии тромбоцитов. Гематома большое скопление крови, вышедшей из сосудов и инфильтрирующей подкожные ткани и мышцы вследствие наследственного или приобретенного дефицита факторов свертывания крови. Гемартроз кровоизлияние в полость сустава. Гематурия наличие крови в моче, наблюдается при гемофилии, болезни Виллебранда, тяжелом дефиците витамина К. Носовые кровотечения обычно вызваны незначительной травмой кровеносных сосудов или с нарушением функции тромбоцитов. Телеангиэктазии и ангиомы появление красных пятен или бляшек диаметром 1-3 мм, исчезающих при надавливании, вследствие изменения сосудов. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ, ОБУСЛОВДЕННЫЕ ПАТОЛОГИЕЙ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ (ВАЗОПАТИИ) Среди вазопатий выделяют васкулиты, характеризующиеся воспалением и некрозом сосудистой стенки, ишемическими поражениями органов и тканей. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ (ШЕНЛЕЙНА-ГЕНОХА) 65

66 Это инфекционно- или токсико-аллергическое заболевание, в основе которого лежит гиперергическое воспаление сосудов микроциркуляторного русла, характеризующееся повышением проницаемости стенки сосудов. В крови обнаруживаются специфические антитела против измененных токсико-инфекционным процессом эндотелиальных клеток сосудистой стенки. В результате повреждения сосудов развивается геморрагический синдром. Выделяют следующие клинические формы геморрагического васкулита: простая (кожная), в том числе некротическая; суставная; абдоминальная; почечная; форма с криоглобулинемией, синдромом Рейно, холодовыми отеками; смешанные формы. Различают острое течение (до 2-х мес.), затяжное (до 6 мес.), хроническое (рецидивирующее), а также молниеносное течение заболевания, протекающее по типу септического процесса с припухлостью суставов и абдоминальным синдромом. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПАТОЛОГИЕЙ ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА К этой группе геморрагических диатезов относятся тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в периферической крови) и тромбоцитопатии (нарушение функционального состояния тромбоцитов). ТРОМБОЦИТОПЕНИИ Тромбоцитопенией является уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови менее /л. 66

67 Однако геморрагические проявления тромбоцитопении обычно наблюдаются при снижении количества тромбоцитов менее /л и включают внутрикожные кровоизлияния, кровоточивость десен, меноррагию, петехии. Более тяжелый тромбоцитарный дефицит проявляется носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями, геморрагическими пузырьками на слизистых (влажная пурпура). Выделяют следующие группы тромбоцитопений: при недостаточной продукции тромбоцитов в костном мозге; вследствие повышенного разрушения тромбоцитов; при нарушении распределения пулов тромбоцитов; «псевдотромбоцитопения». Недостаточная продукция тромбоцитов костным мозгом может быть обусловлена: угнетением стволовой кроветворной клетки или нарушением отшнуровки тромбоцитов от мегакариоцитов под влиянием лекарственных препаратов (левомицетин, цитостатические, антитиреоидные препараты, эстрогены), ионизирующей радиации, при аплазии костного мозга, дефиците тромбопоэтина, алкогольной интоксикации, вирусной инфекции и др. Повышенное разрушение тромбоцитов является самой частой причиной тромбоцитопении и чаще обусловлено влиянием иммунных механизмов (образование антитромбоцитарных антител). Также тромбоциты могут легко повреждаться при взаимодействии с патологически измененным эндотелием сосудов (митральный и аортальный стенозы, искусственные клапаны сердца, сосудистые протезы, катетеры, резко выраженный атеросклероз артерий, метастазы рака), при ожоговой болезни, гипотермии, постдекомпрессионной болезни, тяжелом кровотечении, при массивных трансфузиях. Идиопатическая иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ранее имела название болезнь Верльгофа) встречается чаще всего в молодом возрасте и преимущественно у женщин. Основные клинические симптомы 67

68 заболевания кровоизлияния в кожу и кровотечения из слизистых оболочек, возникающие спонтанно и при незначительных травмах. Патогенез заболевания в одних случаях связан с замедлением созревания мегакариоцитов и нарушением процесса отшнуровки тромбоцитов. В других случаях - с образованием антитромбоцитарных антител, действие которых направлено на разрушение тромбоцитов в периферической крови. Одной из причин тромбоцитопений является нарушение распределения пулов тромбоцитов. В норме примерно 70% всего количества тромбоцитов циркулирует в периферической крови, остальные 30% - секвестрируются в селезенке. При спленомегалии значительно увеличивается секвестрация тромбоцитов в селезенке (увеличивается селезеночный пул) и уменьшается пул циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения). ТРОМБОЦИТОПАТИИ Тромбоцитопатии группа геморрагических диатезов, обусловленных нарушением функционального состояния тромбоцитов наследственного или приобретенного генеза. Тромбоцитопатии развиваются при приеме лекарственных препаратов (аспирин, дипиридамол), при почечной недостаточности, у больных IgАмиеломой и макроглобулинемией Вальденстрема, при экстракорпоральном кровообращении. К первичным (наследственным) тромбоцитопатиям относятся тромбастения Гланцмана, болезнь Виллебранда, синдром Бернарда-Сулье. Болезнь Виллебранда вид гемостазиопатий, обусловленных нарушением синтеза или качественными аномалиями фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда вырабатывается эндотелиальными клетками и мегакариоцитами, циркулирует в крови в качестве белкового носителя фактора VIII и обеспечивает адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке. При болезни Виллебранда развивается двойной гемостатический дефект: нарушение сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. Клинически болезнь обычно проявляется кровоточивостью 68

69 слизистых оболочек, характерны носовые кровотечения, экхимозы, меноррагии, послеродовые кровотечения, чрезмерные кровотечения после незначительной травмы или хирургического вмешательства - тонзилэктомия, удаление зуба (ложная гемофилия). Другим синдромом с наследственным дефектом гликопротеинов тромбоцитарной мембраны является синдром Бернарда-Сулье. КОАГУЛОПАТИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ ПЕРВОЙ ФАЗЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Коагулопатии - это геморрагические диатезы, обусловленные дефицитом плазменных факторов свертывания крови. Коагулопатии могут быть связаны с нарушением I, II, III, IV фаз свертывания крови. К коагулопатиям, обусловленным нарушением первой фазы свертывания крови (протромбиназообразование) относятся: гемофилия А (дефицит фактора VIII), гемофилия В (дефицит фактора IX), гемофилия С (дефицит фактора XI), смешанные формы гемофилии, болезнь Хагемана (дефицит фактора XII), дефицит факторов Флетчера и Фитцджеральда. Гемофилии Гемофилия А наиболее часто встречающийся наследственный геморрагический диатез преимущественно у лиц мужского пола. В связи с компенсацией недостающего гена, локализованного в Х-хромосоме и участвующего в синтезе антигемофильного глобулина А, другим не измененным геном в гомологичной X хромосоме, женщины-кондукторы, имеющие вторую нормальную Х-хромосому, не страдают кровоточивостью. Женщины заболевают только в случае наследования обеих патологических Х-хромосом. Гемофилия распознается в возрасте 9 22 месяца. У новорожденных с гемофилией почти никогда не бывает кровотечений из 69

70 пуповины, мелены (кровь в кале), кефалогематом (кровоизлияния в области черепа) или внутримозговых кровоизлияний. Кровотечения начинают появляться, когда дети начинают вставать, ходить, при этом нередко падать. Характерным проявлением гемофилии являются кровоизлияния в крупные суставы верхних и нижних конечностей, развитие воспалительного процесса в синовиальной оболочке, ведущие к дегенерации внутрисуставного хряща, контрактуре, фиброзу суставной капсулы. Важнейшим клиническим проявлением гемофилии являются почечные кровотечения (14-30% больных), длительные кровотечения после травм и операций. Клиническая симптоматика гемофилии В (болезнь Кристмаса) идентична клиническим проявлениям гемофилии А, однако гемартрозы и гематомы наблюдаются несколько реже. Гемофилия С (болезнь Розенталя) характеризуется спонтанной кровоточивостью (носовые кровотечения, кожные геморрагии) и обильными и длительными кровотечениями при травмах и хирургических вмешательствах, иногда возможно развитие тяжелых гематом и гемартрозов. СМЕШАННЫЕ ГЕМОСТАЗИОПАТИИ. ДВС-СИНДРОМ Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) одно из тяжелых и опасных нарушений системы гемостаза. Представляет собой неспецифическую реакцию, характеризующуюся распространенным образованием в сосудистом русле микросгустков и агрегатов клеток, вызывающих нарушение периферического кровообращения с развитием генерализованных геморрагий и тяжелой полиорганной недостаточностью. ДВС-синдром вторичен по отношению к другим заболеваниям. Наиболее частыми причинами являются(рис.26): все виды шока (анафилактический, травматический, ожоговый, кардиогенный), острая 70

71 кровопотеря, инфекция, острый внутрисосудистый гемолиз, иммунный конфликт, массивная гемотрансфузия. Рис. 26 Причины ДВС-синдрома. Роль пускового механизма в нарушении свертывания крови при ДВС принадлежит эндогенным и экзогенным активаторам внешнего и внутреннего механизмов свертывания крови и агрегации тромбоцитов. Наиболее важным из эндогенных активаторов являются: тканевой тромбопластин, протеолитические ферменты,продукты распада форменных элементов крови и тканей, иммунные комплексы. Патогенез ДВС-синдрома заключается в активации свертывания крови, образования тромбина, распространенного отложения фибрина и системного тромбообразования в микроциркуляторном русле (рис.3). Распространенное внутрисосудистое свертывание приводит к интенсивному потреблению факторов свертывания и тромбоцитов (коагулопатия и тромбоцитопения потребления) с развитием геморрагического синдрома, чему способствует также активация системы фибринолиза и протеолиза в целом. Обязательным 71

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎