Литературный обзор на тему: Производные пятичленных гетероциклов: антипирин, амидопирин, анальгин, фурацилин, фуразолидон; свойства, применение в медицине
На тему: «Производные пятичленных гетероциклов: антипирин, амидопирин, анальгин, фурацилин, фуразолидон; свойства, применение в медицине».
Выполнил: студент 1-го курса
школы «Общая Медицина»
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом (стр4).
Пятичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами (стр7).
Производные пиразола (стр7).
Список использованной литературы (стр12).
Цель: изучить производные пятичленных гетероциклов: антипирин, амидопирин, анальгин, фурацилин, фуразолидон; их свойства и применение в медицине.
Разобрать общее понятие «гетерофункциональные соединения»;
По итогу работу составить тематическую таблицу;
Развить навыки: умение работать с литературой, умение делать выводы.
Вещества природного происхождения часто представляют собой гетерофункциональные соединения, в молекулах которых имеются различные функциональные группы. В роли таких групп чаще всего выступают гидроксильная, карбонильная, карбоксильная, а также аминогруппа и другие. Не исключено что в соединении может встречаться несколько групп, отсюда можно разделить гетефункциональные соединения на два вида: с одним гетероатомом и с несколькими гетероатомами. В данной работе я хочу разобрать производные пятичленных гетерофункциональных соединений, их свойства и применение в медицине. Гетероциклические соединения широко распространены в природе. Многие из них имеют первостепенную важность для живых систем: поразительно, как часто гетероциклические соединения служат ключевыми компонентами в биологических процессах. Так, например, нуклеиновые кислоты, будучи производными пиримидиновой и пуриновой циклических систем, ответственны за механизм репликации. Хлорофилл и гем – производные порфириновой циклической системы – компоненты, необходимые для фотосинтеза в высших растениях и транспорта кислорода у животных, соответственно. Важнейшие витамины, такие, как тиамин (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксол (витамин В6), никотинамид (витамин В3) и аскорбиновая кислота (витамин С) представляют собой гетероциклические соединения. В связи с этим неудивительно, что среди лекарственных препаратов важнейшее место занимают соединения гетероциклической природы. Многие лекарственные вещества извлекаются из природного сырья, однако несравнимо большее их количество получено синтетическим или полусинтетическим путем. В чрезвычайно богатом арсенале химиков-синтетиков существуют методы, позволяющие получать огромное разнообразие гетероциклических соединений, тонко варьировать их структуру и свойства, синтезировать вещества с заранее заданными или желаемыми характеристиками. Природные соединения служат не только как источник сырья, но и как источник вдохновения для химиков-органиков, стремящихся не только повторить, но и превзойти последние по степени эффективности, меньшей токсичности и др. Основой для успешной работы такого рода служат фундаментальные знания в области химии гетероциклических соединений.
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом.
Пиррол, фуран и тиофен являются пятичленными гетероциклическими соединениями с одним гетероатомом.
Нумерация атомов в составе гетероцикла начинается с гетероатома и идет против часовой стрелки. Положения 2- и 5-называют α-положениями, 3- и 4- β-положениями. По формальным признакам эти соединения относятся к ароматическим, так как они представляют собой сопряженные циклические -системы, в состав которых входит 6 электронов – 4 электрона диеновой системы – и пара электронов гетероатома. Цикл является практически плоским, из чего следует, что состояние гибридизации гетероатома близко к sp².
Пиррол, фуран, тиофен и их производные могут быть получены из одних и тех же предшественников – 1,4-дикарбонильных соединений. Этот метод называется синтезом Пааля-Кнорра. Так, производные фурана образуются при действии на 1,4-дикетоны дегидратирующими веществами – (Р2О5, H2SО4, ZnCl2 и др.). К производным нитрофурана, который в свою очередь является производным фурана, относятся фурацилин и фуразолидон.
В медицинской практике применяют антибактериальные препараты - производные 5-нитрофурана, имеющие разные заместители в положении 2:
Нитрованием фурфурола получают 5-нитрофурфурол, причем вначале образуется его диацетат, который гидролизуется разбавленной серной кислотой до 5-нитрофурфурола.
Дальнейший синтез препаратов этого ряда основан на конденсации альдегидной группы 5-нитрофурфурола с различными веществами, содержащими аминогруппу. Более далекое расположение иминного фрагмента от фуранового цикла повышает антибактериальное действие нитрофуранов. Синтезирован ряд таких препаратов, например, фурагин. Для его получения вначале конденсируют 5-нитрофурфурол с уксусным альдегидом в присутствии основания, полученный непредельный альдегид вводят затем в реакцию конденсации с соответствующим амином. Производные нитрофурана сходны по физическим свойствам. Это желтые с зеленоватым или оранжевым оттенком кристаллические вещества, без запаха. Они очень мало растворимы или практически нерастворимы в воде и в этаноле (фурацилин очень мало растворим), мало растворимы в диметилформамиде. Ввиду наличия не только нитро-, но и имидной группы фурацилин проявляет в растворах кислотные свойства и лучше других препаратов растворяется в щелочах. Подлинность препаратов, производных 5-нитрофурана, устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида натрия. Структура образующихся продуктов находится в зависимости от условий проведения реакции и концентрации реактива.
Нитрофурал (фурацилин) — антисептическое средство местного действия, относится к группе нитрофуранов. Обладает противомикробным действием. Используется как жидкость для промывания и очищения ран, благодаря своим антисептическим свойствам замедляет или останавливает рост микробной флоры.
Является противомикробным средством. От других препаратов группы отличается механизмом действия, основанным на восстановлении 5-нитрогруппы микробных флавопротеинов с образованием реактивных аминопроизводных, способных вызывать изменения в белках (включая рибосомальные) и других макромолекулах, приводя клетки патологических микроорганизмов к гибели. Активен в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. У микроорганизмов устойчивость к препарату развивается медленно и высокой степени не достигает. Фурацилин при использовании разбавленных растворов щелочей образует соль, окрашенную в оранжево-красный цвет.
Фуразолидон
Фуразолидон (действующее вещество: 3-(5-нитро-2-фуранил)метилен-амино-2-оксазолидинон) — лекарственное средство с выраженным противомикробным действием, производное нитрофуранов. Ингибитор МАО.
Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов. Слабо влияет на возбудителей гнойной и анаэробной инфекции. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно. Ингибирует МАО. Нитрофураны нарушают процессы клеточного дыхания микроорганизмов, подавляют цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), а также угнетают иные биохимические процессы микроорганизмов, в результате чего происходит разрушение их оболочки или цитоплазматической мембраны. В результате действия нитрофуранов микроорганизмы выделяют меньше токсинов, в связи с чем улучшение общего состояния пациента возможно ещё до выраженного подавления роста микрофлоры. В отличие от многих других противомикробных лекарственных средств они не только не угнетают, а даже активируют иммунную систему организма (повышают титр комплемента и способность лейкоцитов фагоцитировать микроорганизмы).
Раствор фуразолидона в растворах щелочей, но при нагревании, приобретает красно-бурое окрашивание за счет разрыва лактонного цикла и образования соли.
Пятичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами
Весьма распространенными гетероциклическими соединениями являются азолы – гетероциклы с несколькими гетероатомами, одним из которых является атом азота.
Все азолы являются основаниями и при действии кислот образуют соли. Самым сильным основанием является имидазол (рКа = 7). Имидазол и пиразол отличаются высокими температурами плавления и кипения вследствие того, что образуют прочные межмолекулярные водородные связи. Так, температура кипения пиррола 130°С, пиразола 187 °С, а имидазола 250 °С. Имидазол в растворе существует в виде ассоциатов из 20 и более молекул, пиразол в растворах существует в виде димеров.
Производные пиразола
Структура антипирина, амидопирина и анальгина содержит фрагмент пиразолона-5. Для этого соединения возможно существование нескольких таутомерных форм:
Антипирин, амидопирин и анальгин можно рассматривать как производные пиразолона-5, находящегося в дииминоформе. Общая формула этой группы препаратов:
Феназон (торговая марка: «Антипирин») — лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы пиразолонов.
Синтезирован Людвигом Кнорром в 1883 году. Феназон был одним из первых синтетических анальгетиков, производных пиразолона, нашедших применение в медицине (1884). С получением других анальгетиков им стали пользоваться относительно редко. Широкого применения он в настоящее время не имеет, однако полностью значения он не потерял и сохранился в номенклатуре лекарственных средств.
Как и другие производные пиразолона, антипирин оказывает болеутоляющее, жаропонижающее и в той или иной степени противовоспалительное действие. По аналгезирующей и жаропонижающей активности препараты этой группы близки к производным салициловой кислоты. Производные пиразолона уменьшают проницаемость капилляров и препятствуют развитию воспалительной реакции. Механизм этого действия не выяснен. Влияния на систему гипофиз — надпочечники эти соединения не оказывают.
Аминофеназон (амидопирин) — лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы пиразолонов, обладающий анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим действием, однако при применении этого препарата имеется риск развития агранулоцитоза.
В 1883 году Людвиг Кнорр синтезировал антипирин, небольшое изменение в его молекуле (замена метильного радикала на диметиламиногруппу) дало более сильное средство — амидопирин. Интересно, что «изомеризация» этого названия, проще — перестановка в нём букв, дала более известное название — пирамидон. Всего через несколько лет, распространившись по всему миру, это лекарство начало приносить своему создателю баснословные прибыли и находилось в продаже до конца 1970-х годов.
Лишь после того, как стало известно о способности одного из компонентов этого лекарства — аминофеназола — образовывать в организме канцерогенный нитрозоамин , популярность пирамидона стала слабеть, а когда оказалось, что в ряде случаев пирамидон ещё и поражал, особенно у детей, костный мозг, во многих странах этот препарат изъяли из обращения.
По фармакологическим свойствам близок к феназону, но активнее его. Более токсичен, чем анальгин, чаще вызывает тяжёлые кожные аллергические реакции, особенно при сочетании с сульфаниламидами. При длительном лечении имеется риск развития агранулоцитоза. Выделяется из организма преимущественно с мочой в виде метаболитов - 4-аминоантипирина, метиламиноантипирина, рубазоновой и метилрубазоновой кислот.
Метамизол натрия (анальгин) — лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы пиразолонов. Во многих странах изъят из оборота в связи с риском развития агранулоцитоза.
Относится к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), группе производных пиразолона. Препятствует проведению болевых экстра- и проприорецептивных импульсов по пучкам Голля и Бурдаха, повышает порог возбудимости таламических центров болевой чувствительности, увеличивает теплоотдачу.
Отличительной чертой является незначительная выраженность противовоспалительного эффекта, вследствие чего препарат слабо влияет на водно-солевой обмен (задержка Na + и воды) и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Оказывает принципиально анальгезирующее, жаропонижающее и некоторое спазмолитическое (в отношении гладкой мускулатуры мочевыводящих и желчных путей) действие. Эффект развивается через 20-30 мин после приема внутрь и достигает максимума через 4 ч. В качестве жаропонижающего является более эффективным средством по сравнению с ибупрофеном и парацетамолом [15] , но менее эффективен по сравнению с аспирином. По сравнению с обоими препаратами, метамизол является наисильнейшим анальгетиком.
Хорошо и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. В стенке кишечника гидролизуется с образованием активного метаболита — неизмененный метамизол в крови отсутствует (только после внутривенного введения незначительная его концентрация обнаруживается в плазме). Связь активного метаболита с белками — 50—60 %. Метаболизируется в печени, выводится почками. В терапевтических дозах проникает в материнское молоко.