Эндоксан 1 г порошок для раствора флакон №1

Эндоксан 1 г (Endoxan 1 g) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: cyclophosphamide;

1 флакон содержит:

название действующего вещества

200 мг

500 мг

1 г

циклофосфамид моногидрат, соответствующий циклофосфамиду безводному

Лекарственная форма

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллическое вещество белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид. Код ATX L01A А01.

Фармакологические свойства

Циклофосфамид – это антинеопластичное средство класса оксазафосфоринов. Он сродни азотистому иприту.

Циклофосфамид in vitro неактивен. Его активация происходит in vivo главным образом с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидроксициклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомером – альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются отчасти спонтанной, отчасти ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамида иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксическое действие не специфично для фазы клеточного цикла, но специфично для всего клеточного цикла. Акролеин не обладает антинеопластической активностью, однако отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.

Уровни в крови после внутривенного и перорального применения биоэквивалентны.

Циклофосфамид почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. У человека после разовой внутривенной инъекции радиоактивно меченого циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются вплоть до 72 часов.

В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биоактивация происходит только в организме.

У пациентов с нарушением функции печени биотрансформация циклофосфамида замедлена. В этой связи в случаях патологически сниженной активности холинэстеразы наблюдается удлинение периода полувыведения препарата из сыворотки крови.

Циклофосфамид был обнаружен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты пересекают плацентарный барьер.

Время полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов у взрослых и 4 часа – у детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50%.

Выведение циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности нужно регулировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50% при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется снизить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг/100 мл.

После введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяло фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако, по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом, это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, ведущих к их инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой концентрация/время в плазме крови исходного соединения, скорее всего, вследствие аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.

Показания

Эндоксан предназначен для применения в химиотерапии нижеперечисленных опухолей в комбинации с другими антинеопластическими средствами:

индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;
индукция ремиссии при болезни Ходжкина;
неходжкинские лимфомы (в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания также в виде монотерапии);
хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после отсутствия эффективности стандартной терапии (хлорамбуцил/преднизон);
индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном);
адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;
паллиативная терапия распространенного рака молочной железы;
распространенный рак яичников;
мелкоклеточный рак легких;
Саркома Юинга;
нейробластома;
рабдомиосаркома у детей;
остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

тяжелых апластических анемиях – в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;
остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе – в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном;
хроническом миелоидном лейкозе – в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера.

Противопоказания Эндоксана

Эндоксан противопоказан при:

повышенной чувствительности к циклофосфамиду, его метаболитам или другим компонентам лекарственного средства;
тяжелых нарушениях функций костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, перед тем проходивших лечение цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией);
воспалении мочевого пузыря (цистит);
непроходимости мочевыделительных путей;
активных инфекциях;
беременности или кормлении грудью.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхняя возрастная граница 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA -идентичности с запланированным донором в случае хронического миелоидного лейкоза. до начала подготовительной терапии лекарственным средством Эндоксана.

Особые меры безопасности.

При применении лекарственного средства Эндоксана и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При запланированном сопутствующем или последовательном применении других веществ или видов терапии, увеличивающих вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

За пациентами, проходящими комбинированное лечение, необходимо внимательно наблюдать на случай возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, получающими циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать возможное уменьшение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы. В целом за пациентами следует наблюдать на предмет усиленной/уменьшенной терапевтической эффективности и/или повышения частоты и тяжести побочных эффектов вступающего во взаимодействие вещества. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействия, негативно влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Уменьшенная активация циклофосфамида может снижать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, замедляющим активацию циклофосфамида и, таким образом, уменьшающим эффективность циклофосфамида, относятся:

апрепитант;
бупропион;

бусульфан: отмечалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлинялся у пациентов, принимавших высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 ч после приема высокой дозы бусульфана;
ципрофлоксацин: сообщалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида при применении перед терапией циклофосфамидом (используемым для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;
хлорамфеникол;
флуконазол;
итраконазол;
прасугрел;
сульфаниламиды;
тиотепа: отмечалось значительное угнетение биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 ч до введения циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, что приводит к росту частоты и тяжести побочных эффектов, возможно при применении таких препаратов:

аллопуринол;
хлоралгидрат;
циметидин;
дисульфид;
глицеральдегид;
Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома Р450) могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов при предварительном или сопутствующем применении веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды;
Ингибиторы протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Применение схем, в основе которых лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, принимающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид («CDЕ-схема»), по сравнению с теми, кто применяет схемы на основе ненуклеозиды. транскриптазы (ННИОТ).

Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению циклофосфамида AUC.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияющими на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсическими эффектами может привести к комбинации (усилению) токсических эффектов.

Повышенная гемотоксичность и/или иммуносупрессия могут возникать при комбинированном действии циклофосфамида и таких препаратов, как:

ингибиторы ангиотензинпревращающего фармента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;
тализумаб;
паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;
тиазидные диуретики;
зидовудин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов:

антрациклины;
цитарабин;
пентостатин;
лучевая терапия зоны сердца;
трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамида и, например, таких препаратов:

амиодарон;
ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ или ГКС.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов:

амфотерицин В;
индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при сопутствующем применении индометацина.

Усиление других токсических воздействий:

азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);
бусульфан: сообщалось о повышении частоты веноокклюзионной болезни печени и мукозита;
Ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита;
аллопуринол и гидрохлоротиазид: усиленный миелосупрессивный эффект.

Алкоголь

Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола (алкоголя) и сопутствующем пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида.

У некоторых пациентов алкоголь может усугублять предопределенные циклофосфамидом рвоту и тошноту.

Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную терапию, в том числе циклофосфамид, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

Метронидазол

Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь невыяснена.

В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен

Сопутствующее применение тамоксифена и химиотерапии увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов

Бупропион

Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона.

Активация бупропиона может снизиться, что приводит к понижению эффективности.

Кумариновые препараты

Усиление (повышенный риск кровотечения) и ослабление (уменьшенная антикоагулянтная активность) действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.

циклоспорин

Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, применявших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции "трансплантат против хозяина".

Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и устойчивому ингибированию активности холинэстеразы. Это может удлинять нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксина в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

Вакцины

Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуцированным вакцинами.

Верапамил

Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамила.

сульфонилмочевины

При одновременном применении может усиливаться глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины.

Особенности применения препарата

Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их поздние последствия, описанные ниже и в других разделах, могут быть противопоказанием к применению, если только лекарственное средство Эндоксана не применяют для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемой пользы.

Как и все противоопухолевые средства, Эндоксан следует с осторожностью применять слабым и пожилым пациентам, а также пациентам, предварительно прошедшим курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печени или почек и уже имеющимися болезнями сердца следует внимательно наблюдать. У больных диабетом в течение терапии циклофосфамидом также следует проводить тщательный мониторинг метаболизма глюкозы.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией в связи с порфирогенным действием циклофосфамида.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами

При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Применение циклофосфамида может вызвать миелосупрессию и значительно ингибировать иммунный ответ.

Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченным на фоне применения циклофосфамида, относятся пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В некоторых случаях нейтропении, по усмотрению врача, может быть назначена антимикробная профилактика.

В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и антимикотические средства.

В целом снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов может ускоряться, а время, необходимое для восстановления их количества, может увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 нед лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.

Тяжелой миелосупрессии следует ожидать особенно у пациентов, ранее и/или сопутствующих химиотерапии и/или радиотерапии.

Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательно контролировать.

- Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения . При длительном лечении в целом достаточно проводить мониторинг с интервалом примерно 14 дней.

- Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие интервалы после введения.

Токсическое влияние на почки и мочевыделительную систему

На фоне применения циклофосфамида отмечали случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может потребоваться прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть при фиброзе, кровотечении или появлении вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности со смертельным исходом.

Уротоксическое воздействие возможно как при кратковременном, так и при длительном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагическом цистите после применения разовых доз циклофосфамида.

Предшествующая или сопутствующая радиотерапия или терапия бусульфаном повышают риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит поначалу абактериален. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыделительных путей (см. «Противопоказания»).

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро-/нефротоксичности.

Надлежащее применение «Места» и/или потребление значительного количества жидкости для усиления диуреза могут значительно уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял мочевой пузырь.

Гематурия обычно истекает через несколько дней после прекращения применения циклофосфамида, но может быть устойчивой. Если на фоне лечения развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение следует приостановить до нормализации состояния.

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.

При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Кардиотоксичность: применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардита, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца и приводить к тяжелой, иногда летальной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали в первую очередь о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возник на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после применения разовой дозы циклофосфамида менее 20 мг/кг.

После прохождения схем лечения, включавших применение циклофосфамида, у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались наджелудочковые аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT), сопровождавшееся желудочком. .

Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может возрастать, например, при применении высоких доз препарата, у пациентов старшего возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на участок сердца и/или предыдущее или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими средствами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами) средствами и другими видами взаимодействий»).

Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися заболеваниями сердца.

Во время и после терапии циклофосфамидом отмечали случаи пневмонита и легочного фиброза. Также отмечены случаи веноокклюзионной болезни легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, что приводило к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже спустя несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и в случае любой цитотоксической терапии применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевыводящего тракта, а также риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. К другим злокачественным новообразованиям, отмечаемым после применения циклофосфамида или схем лечения, предусматривающим его применение, относятся лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero.

Риск рака мочевого пузыря можно заметно снизить путем предупреждения геморрагического цистита.

Веноокклюзионная болезнь печени

Случаи веноокклюзионной болезни печени (ВОХП) отмечены у пациентов, принимавших циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, предполагающая применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») ). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида.

Осложнениями ВОХП могут являться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальном исходе ВОХП, обусловленном применением циклофосфамида.

К факторам риска, делающим пациента склонным к развитию ВОХП на фоне высокодозовой циторедуктивной терапии, относятся:

уже имеющиеся нарушения печеночных функций;
предварительная радиотерапия брюшной полости;
низкий балл общего состояния.

Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине женщинам следует избегать беременности, а мужчинам – зачатие детей в течение терапии циклофосфамидом.

Мужчинам следует подождать не менее 6 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом, прежде чем предпринимать попытки зачать ребенка.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты во время развития фолликулов может привести к сниженной частоте имплантаций и жизнеспособных беременн

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎