Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему: Дифференцированный подход к диагностике и профилактике плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции
Автореферат диссертации по медицине на тему Дифференцированный подход к диагностике и профилактике плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции
На правах рукописи
ВЕРЕВКИНА Елена Васильевна
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ
14.00.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской Академии Медицинских наук, на базе клинического отделения "Акушерское патологии беременности" и лаборатории "Механизмы этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких" (руководитель академик РАМН М.Т. Луценко).
Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,
профессор Быстрицкая Тамара Сергеевна
доктор медицинских наук,
профессор Узлова Татьяна Васильевна
доктор медицинских наук,
профессор Константинова Ольга Дмитриевна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высш профессионального образования «Иркутский государственный медицине] университет» Минздравсоцразвития РФ.
Защита состоится _декабря 2009 года в _ лсов на заседа]
диссертационного совета Д.208.117.01 при ГОУ ВПО «Челябинс государственная медицинская академия» Федерального агентства здравоохранению и социальному развитию, по адресу: 454092, г. Челябинск, Воровского, 64.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинс государственная медицинская академия» Федерального агентства здравоохранению и социальному развитию.
Автореферат разослан «_» ноября 2009 года.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
Долгушина Валентина Федоровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Наиболее распространенными возбудителями персистирующих вирусных инфекций являются вирусы простого герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 типов (Луценко М.Т., 2008; Тареева Т.Г., 2007). Инфицированность населения достигает 90% (Никонов А.П., 2006). Физиологическая иммуносупрессия во время беременности, обеспеченная высоким уровнем половых гормонов, угнетением клеточного иммунитета, снижение синтеза интерлейкинов способствует распространению инфекции в организме (Андриевская И.А., 2008; Соловьева
A.C.). Персистенция вируса и вялотекущий воспалительный процесс способны активировать систему комплемента и поражать эндотелий сосудов (Долгушина Н.В., 2009; Маматказина P.P., 2007). Локализация вирусов в ядрах центральной нервной системы, спинальных ганглиях и быстрое распространение по периферическим нервным волокнам взывают подавление иммунитета, изменение клеточных мембран, поражение эндотелия сосудов плаценты и пуповины (Луценко М.Т., 2008; Лавров В.Ф., 2006).
Плацентарная недостаточность является одной из актуальных проблем акушерства (Долгушина В.Ф.,2009; Серов В.Н.,2008) Частота ее в структуре осложнений беременности достигает 40% (Бубнова Н.И.,2008; Стрижаков А.Н., 2009). При плацентитах бактериальной и вирусной этиологии плацентарная недостаточность развивается в 60% и имеет первостепенное значение в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (Краснопольский В.И., 2006; Кулаков В.И. с соавт.,2004 В.Л.; Тютюник В.Л.; 2008).
В настоящее время получены новые данные в патогенезе плацентарной недостаточности, основанные на фундаментальных исследованиях (Климов
B.А., 2008; Макацария А.Д, 2008). Получены убедительные данные о роли эндотелиальной дисфункции, мутации и полиморфизма генов, предрасполагающих к тромбофилии, нарушению баланса регуляторов ангиогенеза сосудисто-эндотелиального и фактора роста плаценты в развитии плацентарной недостаточности (Долгушина В.Ф., 2009; Колобов A.B., 2008).
Тяжесть инфекционного процесса у матери не всегда соответствует патогенному действию на плод, но при обострении ВПГ-1,2 в первом триместре увеличивается частота неблагоприятных перинатальных исходов (Островская О.В., 2009; Орджоникидзе Н.В., 2008). Рост внутриутробного инфицирования, высокая перинатальная заболеваемость и смертность остается проблемой, решение которой зависит от профилактики, ранней диагностики и лечения (Владимирова Н.Ю., 2009; Киселева Л.М., 2008; Юрасова Е.А., 2007)
Высокий риск нарушения развития плода, прерывания беременности объясняется морфологическими изменениями в плаценте, которые заключаются в поражении сосудов хориальной пластинки и основных структур ворсинчатого хориона в виде дистрофических изменений и апоптоза клеток синцитиотрофобласта, фиброза стромы, утолщения стенки сосудов ворсин (Гориков И.Н., 2007; Довжикова И.В., 2008; Железнова М.Е., 2008;).
При изучении проблемы плацентарной недостаточности инфекционного генеза необходимо продолжить исследования, направленные на профилактику и раннюю диагностику для своевременной патогенетически обоснованной терапии и улучшения перинатальных исходов.
Таким образом, актуальность проблемы определяется:
- высокой частотой и рецидивами герпес-вирусной инфекции у беременных женщин;
- развитием плацентарной недостаточности, особенно при обострении герпес-вирусной инфекции;
- высокой заболеваемостью новорожденных, в том числе инфекциями, специфичными для перинатального периода;
- необходимостью совершенствования методов профилактики, ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции.
Настоящее исследование является фрагментом научно-исследовательской работы «Мембранные изменения хорион-плацентарного барьера в формировании системы мать-плод при герпес-вирусной инфекции на различных этапах гестации», выполняемой в Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания СО РАМН под руководством академика РАМН Луценко М.Т.
Совершенствование диагностики и профилактики плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции, основанное на дифференцированном подходе в зависимости от активности системной воспалительной реакции организма матери для снижения перинатальной заболеваемости и смертности.
1 .Изучить течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного при обострении герпес-вирусной инфекции в первом триместре в зависимости от титра иммуноглобулина в к вирусу герпеса.
2.Исследовать содержание гистамина в сыворотке крови беременных с низким (1:1600-1:3200) и высоким (1:6400-1:12800) титром иммуноглобулина С к вирусу герпеса и новорожденных, их взаимосвязь для оценки активности системной воспалительной реакции организма беременной и прогнозирования реализации внутриутробного инфицирования.
3. На основании эхо графической плаценто графин и гемодинамики в системе мать-плацента-плод, уровня плацентарных гормонов и их взаимосвязи с гистамином определить диагностические критерии первичной и хронической плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в зависимости от титра иммуноглобулина О к вирусу герпеса.
4. Провести морфометрическое исследование ворсинчатого хориона у матерей с герпес-вирусной инфекцией.
5. На основании проведенных исследований изучить факторы «риска», прогностические и диагностические критерии первичной и хронической плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции с учетом титра иммуноглобулина в к вирусу герпеса.
Впервые изучен один из механизмов формирования плацентарной недостаточности при обострении герпес-вирусной инфекции в первом триместре в ассоциации с цитомегаловирусной, хламидийной и условно-патогенными возбудителями в зависимости от активности системной воспалительной реакции по клиническим данными и титру иммуноглобулина в к вирусу герпеса, который заключается в увеличении содержания гистамина и обратной корреляционной мере зависимости с уровнем гормонов фетоплацентарной системы, морфометрических особенностях ворсинчатого хориона, более выраженных у беременных с высоким титром иммуноглобулина в к вирусу герпеса.
Впервые по показателям трехкратного комплексного обследования беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в первом триместре и морфометрическому состоянию ворсинчатого хориона установлено, что формирование первичной плацентарной недостаточности чаще происходит при высоко,м титре иммуноглобулина в к вирусу герпеса, составляет высокий риск развития хронической плацентарной недостаточности, ранние признаки которой выявляются в 21-24 недели.
Впервые установлено, что при высоком содержании гистамина п пуповинной крови новорожденных, родившихся у матерей с обострением герпес-вирусной инфекции и низким титром иммуноглобулина О к вирусу герпеса, имеется риск реализации внутриутробного инфицирования в раннем неонатальном периоде, при низком содержании гистамина в пуповинной крови новорожденных у матерей с высоким титром антител риск возрастает, в том числе, в генерализованной форме.
Разработан дифференцированный подход к профилактике и ранней диагностике плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель, основанный на степени активности системной воспалительной реакции организма беременной. Изучены факторы «риска», разработан метод прогнозирования и ранней диагностики первичной и хронической плацентарной недостаточности с применением дискриминантного уравнения по показателям гистамина, плацентарных гормонов в сыворотке крови, маточно-плацентарной гемодинамики и плацентарного коэффициента.
Использование метода позволит акушерам-гинекологам перинатальных центров, женских консультаций выделить группу «риска» по развитию плацентарной недостаточности у беременных с хронической герпес-вирусной инфекцией, своевременно диагностировать первичную и хроническую
плацентарную недостаточность согласно разработанных критериев, дифференцированно проводить профилактику и диагностику.
Внедрение результатов исследования
Рекомендации внедрены в клинической практике перинатального центра муниципальной клинической больницы, женских консультаций № 1,2 г. Благовещенска, отделения акушерского патологии беременных клиники Дальневосточного научного Центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН. Материалы исследования используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии Амурской ГМА Росздрава.
Положения, выносимые на защиту
1. При обострении герпес-вирусной инфекции у беременных в первом триместре и титре иммуноглобулина в 1:6400-1:12800 к вирусу герпеса осложнения беременности и родов, заболеваемость новорожденных выше, чем у беременных с титром антител 1:1600-1:3200.
2. По показателям гистамина у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель, обратной корреляционной взаимосвязи с уровнем плацентарных гормонов, маточно-плацентарной и плодово-ллацснтарной гемодинамики и морфометрическому состоянию ворсинчатого хориона установлено, что формирование плацентарной недостаточности чаще происходит при высоком титре иммуноглобулина в.
3. Прогнозирование и ранняя диагностика плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в 612 недель по показателям гистамина, плацентарных гормонов, плацентарного коэффициента с применением дискриминантного уравнения, позволяют дифференцировано проводить профилактику и лечение.
Материалы диссертационной работы были представлены на: симпозиуме «Фундаментальные аспекты оценки фетоплацентарной недостаточности при вирусных заболеваниях во время беременности» (Благовещенск, 2007); региональной научно-практической конференции «Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему» (Благовещенск, 2007); на заседании общества акушеров-гинекологов Амурской области (Благовещенск, 2008), областной научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Благовещенск, 2008); симпозиуме Сибирского отделения РАМН «Механизмы формирования фетоплацентарной недостаточности при вирусном повреждении организма беременных» (Благовещенск, 2008).
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав, включающих собственные результаты исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 29 таблицами. Список литературы содержит 222 источника: 169 отечественных и 53 зарубежных авторов.
Материалы и методы исследования
Все исследования проведены с учетом нормативных документов и одобрены Комитетом по биомедицинской этике ГУ ДНЦ ФГЩ СО РАМН.
Для достижения поставленной цели было изучено клиническое течение беременности, родов и послеродового периода у 150 женщин, в том числе: 90 с обострением ВПГ-1,2 в 6-12 недель - 2-я, основная группа, 30 без выявленных инфекций - 1-я, контрольная группа, 30 с стойкой ремиссией хронической герпес-вирусной инфекции - 3-я, группа сравнения. В зависимости от инфекционных возбудителей во 2-й группе выделено 3 подгруппы: подгруппа 2а - 30 беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ, подгруппа 26 - 30 беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной инфекцией, подгруппа 2в - 30 беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией.
Новорожденные этих матерей составили соответствующие группы и подгруппы (п=151, одна двойня)
Активность системной воспалительной реакции организма беременной при рецидиве ВПГ-1,2 оценивали по клиническим данным: гипертермии, тахикардии, количеству лейкоцитов в периферической крови, везикулезным высыпаниям на коже лица, увеличению подчелюстных лимфатических узлов. Результаты обследования беременных и новорожденных анализировали с позиции активности системной воспалительной реакции организма беременной по величине титра антител к ВПГ-1,2. Беременные основной группы с низким (1:1600-1:3200) и высоким (1:6400-1:12800) титром ^ в к ВПГ-1,2 распределились одинаково по 45. Каждую подгруппу в зависимости от ассоциаций инфекционных возбудителей с низким и высоким титром антител к ВПГ-1,2 составили по 15 беременных. У беременных контрольной труппы и группы сравнения титр ^ в к ВПГ-1,2 не превышал 1:400. Клиническое течение антенатального периода, лабораторные и функциональные исследования у новорожденных (п=151) проводили в группах и подгруппах, распределенных в зависимости от титра антител ^ С к ВПГ-1,2 в крови матери.
Беременные основной группы обследованы в острую стадию заболевания (6-12 недель) и повторно в стадию ремисии (21-24 и 32-36 недель).
Методом иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили верификацию ВПГ-1,2 и микробных ассоциаций. В
определении типоспецифических антител к ВПГ-1,2 использовали тест-системы для выявления иммуноглобулинов класса M и G к вирусу простого герпеса. Для достоверного исключения первичной инфекции и дифференцирования ее от первичного эпизода непервичной инфекции использовали тест-системы для определения индекса авидности иммуноглобулинов класса G к вирусу герпеса («Вектор-Бест», Новосибирск). В проведении ПЦР использовали сертифицированные стандартные наборы реактивов научно-производственной фирмы «Литекс» (Москва).
Для изучения уровня гормонов применяли метод твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реагентов: для эстриола («DRG», USA), прогестерона (ЗАО «НВО Иммунотех», Москва), ß-ХГ и ХГ (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск), плацентарного лактогена («DRG» USA); кортизола (ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург), с использованием анализатора для иммуноферментных реакций АИФР-01 «Униплан», «Москва».
Содержание гистамина определяли по прописи Л.Я. Прошиной (1981). Метод основан на экскреции, элюции и конденсации с ортофталевым альдегидом гистамина. Флюоресценцию образовавшихся флюорофоров измеряли на флюориметре «Hitachi» (Япония).
Состояние фетоплацентарной системы изучали при динамическом эхографическом исследовании на ультразвуковом аппарате «ALOKA SSD-1700», работающем в импульсном режиме с использованием трансабдоминальных конвексных датчиков с частотой 7 МГц в 10-14; 21-24 и 32-36 недели беременности. Маточно-плацентарный и плодово-плацентарный кровоток в маточных артериях и артерии пуповины исследовали в 21-24 и 3236 недель беременности на аппарате «ALOKA SSD-1700», с использованием фильтра частотой 100-150 Гц. Определяли плацентарный коэффициент (ПК), позволяющий одновременно оценивать маточно-плацентарный и плодово-плацентарный кровоток, что позволяет выявить минимальное отклонение от нормативных значений параметров кровообращения в функциональной
системе «мать-плацента-плод». ПК=1/ (СДОма + СДОап), где СДОма - систоло-диастолическое отношение в маточной артерии; СДОап - систоло-диастолическое отношение в артерии пуповины.
Морфометрический анализ параметров терминальных ворсин хориона включал стереометрический подсчет удельного объема (в %) синцитиотрофобласта, стромы и кровеносных сосудов на гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином Бемера - эозином. При морфометрическом анализе использовался принцип точечных полей и квадратная многоцелевая стереометрическая решетка (100 точечная), помещенная в окуляр микроскопа при увеличении 15x20. Во всех случаях оценивалось содержимое просвета кровеносных сосудов (эритроциты, агрегаты) в терминальных ворсинах.
Обработка полученных результатов проводилась на компьютере с использованием программ EXCEL для Windows (Microsoft, USA). Для определения достоверности различий использовали параметрический критерий (t) Стьюдента (парный, непарный). Принимались во внимание уровни
значимости (р) 0,05; 0,01; 0,001. Результат считали достоверным при р<0,05. Анализ распространенности признака в сравниваемых группах и подгруппах (частота альтернативного распределения) проводили по критерию %2 (К.Пирсона) для четырехпольной таблицы. С целью определения степени связи между двумя случайными величинами проводили корреляционный анализ, рассчитывали коэффициент корреляции (г). При дискриминантном анализе определялась дискриминантная функция с вероятностью различий не менее 95,0% и выводилось дискриминантное уравнение.
Результаты исследования и их обсуждение
Рецидив хронической ВПГ-1,2 в 6-12 недель отмечался у всех беременных 2-й группы, диагностировали по клиническим, лабораторным данным и наличию ^ класса М к ВПГ-1,2 или нарастанию титра класса в в 3-4 раза в парных сыворотках, индекс авидности более 70%. В 3-й группе беременных отмечалась стойкая ремиссия герпес-вирусной инфекции.
Настоящую беременность планировали 26 (28,8%) супружеских пар 2-й группы. В плане подготовки к беременности проводилось обследование супругов на выявление инфекционных возбудителей, клиническая иммунограмма, консультация врачей смежных специальностей по показаниям. Противовирусную, иммуномодулирующую и этиотропную терапию получили 16 (17,8%) женщин. В 3-й группе планировали настоящую беременность 17 (56,6%) супружеских пар.
Частота самопроизвольных абортов в анамнезе у беременных 2-й группы составила 20,0%, , несостоявшегося выкидыша - 7,7%. На прерывание беременности в связи с врожденными пороками развития плода несовместимыми с жизнью указывали 2 беременные 2-й группы.
Соматический анамнез осложнен у 56 (62,2%) беременных основной группы. В структуре заболеваний преобладал хронический пиелонефрит (26,7%) и хронические заболевания верхних дыхательных путей (23,3%). Хронический пиелонефрит чаще диагностирован у беременных с рецидивом хронической ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной (33,3%) и хламидийной (30,0%) инфекцией.
Из 90 обследованных беременных основной группы у 80 (88,9%) в анамнезе были гинекологические заболевания, в том числе: сальпингоофорит (27,8%) эктопия шейки матки (24,4%) и нарушение менструальной функции (11,1%). Чаще эти заболевания встречались в подгруппе с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией. На наличие двух и более гинекологических заболеваний указывали 18 (20%) беременных.
Во время настоящей беременности в основной группе у 78 (86,6%) диагностированы инфекционные заболевания, из них у 62 (68,9%) острый ринофарингит. Железодефицитная анемия легкой степени тяжести во 2-й группе выявлена в 73,3% случаев, в 3-й в 3 раза реже (р<0,001).
Частота угрожающего выкидыша в 6-12 недель у беременных с низким титром антител к ВПГ-1,2 составила 37,7%, высоким в 1,7 раза чаще и более
значимо (86,0%; р<0,01) в подгруппе с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией, относительно других подгрупп.
По клиническим и эхографическим данным, исследованиям уровня П, ПЛ, ß-ХГ первичная ПН диагностирована в 33,3% случаев, что в 3,3 раза чаще, чем в группе сравнения. Эхографические маркеры ПН чаще визуализировались у беременных с высоким титром антител к ВПГ-1,2 при ассоциации с ЦМВ и хламидийной инфекцией и были представлены гипертонусом миометрия, деформацией плодного яйца, ретрохориальной гематомой небольших размеров и предлежанием хориона.
Согласно данным литературы, о роли инфекционного фактора в развитии ПН свидетельствует увеличение фактора некроза опухоли, противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, которые участвуют в повреждении эндотелия, повышении апоптоза, что имеет значение в снижении глубины инвазии трофобласта и развитии плаценты (Климов В.А., 2008; Колобов A.B., 2008).
В группе беременных с обострением ВПГ-1,2 у 6,9% роды преждевременные. Из 84 беременных с доношенной беременностью у 65 (77,3%) роды произошли через естественные родовые пути, 19 (22,7%) -родоразрешены операцией кесарево сечение. Частота осложнений в родах составила 54,5%, что в 3,6 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,001). Наиболее частые осложнения аномалии сократительной деятельности матки (25,3%) и несвоевременное отхождение околоплодных вод (23,0%). В подгруппе с ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной инфекцией осложнения встречались реже (р<0,05).
Одной из возможных причин преждевременного разрыва плодного пузыря является воспалительная инфильтрация тканей последа, представленная наличием очагов продуктивного воспаления в базальной мембране плаценты и децидуальном слое плодных оболочек, вплоть до трансмурального некроза, что сопровождается преждевременным излитием околоплодных вод, чем создаются условия для восходящего инфицирования (Бубнова Н.И., 2008; Пустотина O.A., 2009).
У всех родильниц 1-й группы послеродовый период был физиологический; 2-й - у 13 (14,4%) и 3-й - у 3 (10,0%) осложнился послеродовым эндометритом. В подгруппах эндометрит встречался одинаково часто (р>0,05). Диагноз эндометрита был установлен на основании клинических, лабораторных данных, ультразвуковой эхографии с допплерографией артерий миометрия. По показаниям в 10 случаях проведена лечебно-диагностическая гистероскопия. Во всех случаях удален патологический субстрат в виде некротизированной децидуальной ткани Результаты гистологического исследования гнойный эндометрит.
В основной группе родился 91 новорожденный, все дети живые. Доношенных детей 92,3%, недоношенных 7,7%. Один недоношенный ребенок из двойни в раннем неонатальном периоде реализовал сепсис и умер на 4-е сутки. В асфиксии средней степени тяжести родилось 14 (15,4%), тяжелой -
один из двойни. В группе сравнения 2 в асфиксии средней степени, в 1-й - все дети здоровые.
Средняя масса тела новорожденных 2-й группы составила 3389,4±32,4 грамм и не отличалась от новорожденных 1-й и 3-й групп (р>'0,05). Во 2-й группе масса тела менее 2000,0 грамм была у двух недоношенных детей, 6 (2 недоношенных, 4 доношенных) имели массу в пределах 2000-2500 грамм.
Частота заболеваний новорожденных 2-й группы в раннем неонатальном периоде составила 103,2 (на 100 новорожденных), что в 10,3 раза выше относительно 1-й и в 4,4 раза - 3-й группы (р<0,001). Более высокая заболеваемость новорожденных у матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной и ЦМВ инфекцией (р<0,001). В структуре заболеваний преобладали инфекционные заболевания, специфичные для перинатального периода (45,0%), церебральная ишемия (24,1%) и СДР (19,8%). В 35 (38,4%) случаях диагностированы локальные формы ВУИ, в 5 (4,4%)-генерализованные (сепсис, менингит, пневмония). Реализация ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с высоким титром антител к ВПГ-1,2 в 1,5 раза выше по сравнению новорожденными матерей с низким титром. Генерализованные формы ВУИ диагностированы у детей, родившихся у матерей с высоким титром антител.
Данные литературы о реализации ВУИ в неонатальном периоде в зависимости от титра антител к ВПГ-1,2 неоднозначны. Есть мнение о роли высокого титра типоспецифических нейтрализующих антител, поступающих трансплацентарно к плоду (Жорник Т.М.,2007, Луценко М.Т., 2008), и низкого, как риска реализации ВУИ (Макацария А.Д., 2008).
Содержание гистамина в сыворотке крови беременных изучено для оценки активности системной воспалительной реакции при обострении ВПГ-1,2 по состоянию гистаминэргической системы. В пуповинной крови, как прогностический признак системной воспалительной реакции новорожденного в связи с риском реализации ВУИ в неонатальном периоде.
В контрольной группе беременных содержание гистамина в динамике беременности увеличивалось с 0,19±0,01 мкмоль/л в 6-12 недель до 0,56±0,02 мкмоль/л в 32-36 недель (р<0,001; табл. 1). В основной группе эта закономерность сохранялась, но показатели» были более высокие и составили 0,58±0,05- 0,87±0,04 мкмоль/л (р<0,001). Наиболее высокое содержание гистамина в подгруппе 2а (ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ). У беременных группы сравнения содержание гистамина при трехкратном исследовании выше, чем в контрольной (р<0,01), но ниже, чем в основной (р<0,001). При высоком титре антител к ВПГ-1,2, содержание гистамина в динамике беременности выше, чем при низком (р<0,001).
Данные литературы о биогенных аминах в крови и плаценте при ВПГ-1,2 немногочисленны (Андриевская И.А., 2004). Отмечено, что с увеличением срока физиологической беременности нарастает уровень гистамина и фермента диаминоооксидазы (ДАО), разрушающего его (Ижедерова И.Р., 2007). Гистамин в условиях воспалительной реакции организма выступает в роли
медиатора воспаления, увеличивает процесс апоптоза, проницаемость сосудов и тонус гладкой мускулатуры (Шорников А.И., 2009)
При сравнительном анализе содержания гистамина в сыворотке пуповинной и материнской крови обследуемых групп отмечается более высокое в крови новорожденных (р<0,001). Между содержанием гистамина в крови матери в 32-36 недель и их новорожденных во 2-й группе выявлена прямая мера зависимости (г=0,77; р<0,01), в 1-й и 3-й группах она слабее (р<0,01). Характерно, что в пуповинной крови матерей с высоким титром антител к ВПГ-1,2 содержание гистамина ниже, чем у матерей с низким титром.
В наших исследованиях реализация ВУИ отмечена у 43,9% новорожденных, родившихся у матерей с высоким титром антител к ВПГ-1,2, в том числе в генерализованной форме (п=5). Более низкое содержание гистамина в пуповинной крови, возможно, обусловлено повышенным накоплением гистамина и его предшественника, гистидина тучными клетками плацентарной ткани и катализацией дезаминирования гистамина. При низком титре антител более высокое содержание гистамина в пуповинной крови является маркером высокого риска реализации ВУИ в локальной форме.
При изучении маточно-плацентарного кровотока в 21-24 недели отмечено, что численное значение СДО в правой маточной артерии у беременных с обострением ВПГ1,2 в 6-12 недель было выше, чем в контрольной и в группе сравнения (р<0,001). У беременных с низким титром антител СДО в маточных артериях было в пределах нормы (2,48±0,15у.е.), с высоким титром - увеличивалось (3,03±0,18у.е.; р<0,05). Кривая скорости кровотока характеризовалась более высоким значением СДО в подгруппах 2а (р<0,05) и 2в (р<0,01). Снижение кровотока в маточных артериях, в отличие от такового в контрольной группе и группе сравнения, явилось одним из патогенетических механизмов ПН, ранние признаки которой диагностированы в 21-24 недели. В 32-36 недель в основной группе значение СДО в маточных артериях было выше, чем в сравниваемых группах (р<0,001) и более значимо у беременных с высоким титром антител к ВПГ-1,2 (р<0,05).
При двукратном исследовании гемодинамики в артерии пуповины, значение СДО в основной группе выше, чем в контрольной и группе сравнения (р<0,05). Снижение кровотока в артерии пуповины произошло за счет уменьшения конечной диастолической скорости кровотока. В сравнительном аспекте состояния гемодинамики в артериях системы мать-плацента-плод в зависимости от титра антител к ВПГ-1,2 нарушение чаще (65,2%) у беременных с высоким титром антител (26,6%), в том числе: 1А в 1,8; 1Б - в 2,3 и II степень - в 1,6 раза.
ПК, как один из показателей состояния гемодинамики в системе мать-плацента-плод, у беременных основной группы в 21-24 и 32-36 недель ниже, чем в контрольной и группе сравнения (р<0,001). При высоком титре антител к ВПГ-1,2 у матери ПК в 1,2 раза ниже, чем при низком.
Содержание гистамина в сыворотке крови беременных с низким и высоким титром антител к ВПГ-1,2
Группа Содержание гистамина (мкмоль/л)
6-12 недель 21-24 недели 32-36 недель
1-я, контрольная (п=30) 0,19 ±0,01 A A Anna 0,32 ±0,01 A A Anna
2-я, основная (п=90) I(п=45) II (п=45) 0,51 ±0,01 □вп 0,63 ±0,02 ♦♦♦ 0,71 ± 0,02 ■■в 0,84 ±0,01 ♦♦♦ 0,81 ±0,01 ввв 0,87 ±0,01 ♦♦♦
Подгруппа 2а (п=30) I (п=15) II(n=15) 0,57 ± 0,02 ООО* 0,69 ±0,02 ооо** 0,80 ±0,02 ООО*** 0,94 ±0,02 ооо***** 0,92 ±0,01 ООО*** 0,95 ±0,01 ООО****
26 (п=30) I (п=15) И (п=15) 0,45 ±0,01 000 0,56 ±0,01 ООО* 0,64 ±0,02 0 0,70 ±0,01 00** 0,73 ±0,01 00 0,81 ±0,01 0»**
2в (п=30) I(п=15) II (п=15) 0,51 ±0,01 0,63 ± 0,02 ♦♦♦ 0,69 ±0,01 0,87 ±0,01 ♦♦♦ 0,79 ± 0,02 0,86 ± 0,02
3-я, сравнения (п=30) 0,37 ± 0,02 0,46 ±0,01 0,63 ± 0,02
Примечание. О, *, ♦-рсО.Об; оо, **, р<0,01; AAA, ив«, ***, ООО, ооо>п- р<0,001 ; А- достоверность различий между 1и2,о-1иЗ,я-2иЗ группами; о -2а и 26, * - 2а и 2в; 0 - 26 и 2в подгруппами, I- низкий титр, Невысокий титр; достоверность различий между ними.
При наличии высоких титров антител к ВПГ-1,2 (1:6400-1:12800) отмечается неполноценность 1-й и 2-й волны эндоваскулярной миграции трофобласта (Милованов А.П., 1999; Магометханова Д.М., 2008). Локальная ишемия хориона провоцирует развитие оксидантного стресса и выброс вазоконстрикторов (Долгушина Н.В., 2008; Климов В.А.,2008). Эндотелиотропные вирусы вызывают эндотелиальную дисфункцию, сопровождающуюся активацией вазоконстрикторов, выработкой цитокинов и нарушением коагулянтного потенциала крови (Колобов A.B., 2008).
В наших исследованиях эхографические признаки первичной ПН выявлены у 47,8% беременных основной группы и чаще (60,0%) при ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ. Предлежание хориона и гипертонус миометрия в 2 раза чаще выявлены у беременных с высоким титром антител (р<0,05) к ВПГ-1,2(р<0,001).
В 21-24 недели эхографические признаки ПН визуализировались у 72 (80,0%) беременных основной группы особенно при высоком титре антител с преобладанием утолщения плаценты и изменения ее структуры. В 32-36 недель в основной группе визуализировалось сочетание нескольких эхографических признаков ПН, с преобладанием изменения структуры плаценты. При ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ и хламидийной инфекцией чаще выявлены признаки преждевременного созревания плаценты, с условно-патогенной - запоздалое (73,3%). Данные плацентографии свидетельствуют о структурных изменениях в плаце] 13 являются маркером плацентита, возможно инфекционной этиологии при ииистреиии ВПГ-1,2.
Гормональная функция трофобласта в 6-12 недель беременности оценивалась по уровню ß-ХГ, П и ПЛ. Сравнительный анализ полученных данных в обследуемых группах позволил нам оценить роль обострения ВПГ-1,2 и системной воспалительной реакции организма беременной в нарушении этой функции.
Уровень ß-ХГ в крови беременных основной группы ниже, относительно группы сравнения в 1,3 раза и контрольной в 1,4 раза (р<0,001). Между уровнем гистамина и ß-ХГ у беременных с высоким титром антител прослеживалась обратная мера зависимости (г=-0,66; р<0,05). При низком титре аналогичная мера зависимости была только у беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией (г=-0,54; р<0,05).
Уровень П и ПЛ в 6-12 недель у беременных с низким титром антител к ВПГ-1,2 ниже, чем с высоким (р<0,001) в контрольной и группе сравнения (р<0,001). В основной группе мера зависимости между уровнем П и гистамина слабая (г=-0,26; р<0,05); гистамина и ПЛ - более сильная (г=-0,78; р<0,05). Более низкий уровень гормонов трофобласта у беременных основной группы по сравнению с контрольной является объективным критерием первичной ПН и эти беременные составляют группу риска по развитию хронической ПН. Оценка корреляционной зависимости между уровнем гистамина и гормонами трофобласта позволил нам заключить, что синтез ß-ХГ и ПЛ при обострении ВПГ-1,2 нарушается раньше и в большей степени, чем П.
Согласно данным литературы, у женщин с ПН и выявленными инфекционными возбудителями происходит снижение продукции плацентарного фактора роста (placenta growth factor-PIGF) с первых недель беременности. P1GF совместно с сосудисто -эндотелиальным фактором роста (vascular endothelial growth factor-VEGF), источником которого является цитотрофобласт, участвуют в процессе ангиогенеза (Колобов A.B., 2008). VEGF защищает эндотелий от апоптоза, увеличивая его жизнеспособность. Апоптоз регулирует дифференцировку цитотрофобласта в синцитиотрофобласт. Активация апоптоза и снижение клеток синцитиотрофобласта может вызвать снижение трансплацентарного обмена и задержку роста плода (Луценко М.Т., 2008; Соловьева A.C.,2009).
В наших исследованиях при комплексном обследовании беременных в основной группе частота первичной ПН составила 33,3%, в группе сравнения в 3,3 раза реже. Эти беременные получили терапию в полном объеме и составили группу риска по развитию хронической ПН.
Динамическое исследование ПЛ, эстриола и П проводилось для ранней диагностики хронической ПН и оценки эффективности лечения. У беременных с низким титром антител к ВПГ-1,2 уровень ПЛ в 21-24 недели увеличился относительно такового в 6-12 недель в 1,6 раза, в 32-36 недель составил 180,01 ±4,51 нмоль/л, что выше, чем в 21-24 недели, но ниже, чем в контрольной группе (р<0,001), что явилось одним из диагностических признаков ЗРП, которая при доношенной беременности выявлена в 8 (8,8%) случаях.
Морфологическая структура плаценты при ЗРП отличалась дефицитом терминальных ворсин с низкой васкуляризацией и незначительной ветвистостью. Активация иммунокомпетентных клеток при герпес-вирусной инфекции, направленная на элиминацию вирусов, усиливает процессы апоптоза, и, как следствие, нарушение ангиогенеза, гипоксию и нарушение функций эндотелиальных клеток (Колобов A.B. 2008, Лукьянова Е.В., 2009).
Уровень эстриола в крови беременных основной группы в 21-24 ниже на 17% (р<0,001) относительно контрольной и на 37% - группы сравнения (р<0,001). У беременных с высоким титром антител к ВПГ-1,2 кривая увеличения эстриола более пологая и уровень его в 1,5 раза ниже, чем с низким титром. Аналогичная закономерность отмечалась в динамике уровня П, который оказался более низким у беременных 2а и 2в подгрупп (р<0,001).
При мониторинге уровня плацентарных гормонов в комплексе с клиническими, функциональными исследованиями ранние признаки ПН в 21-24 недели выявлены в 80% , хроническая ПН в 32-36 недель - в 73,3%, в том числе: в компенсированной в 77,2%; субкомпенсированной - в 21,3%; декомпенсированной форме - в 1,5% к числу беременных с хронической ПН. В группе сравнения хроническая ПН диагностирована в 16,7% случаев. ХВУГ составила 43,3% и 6,7% соответственно. Обратная корреляционная мера зависимости между уровнем гистамина и ПЛ, эстриола, П и более сильная у беременных с высоким титром антител к ВПГ-1,2 позволила нам оценить значение обострения ВПГ-1,2 в патогенезе ПН.
Данные литературы свидетельствуют о цитопатическом действии вируса, которое проявляется подавлением синтеза собственных ДНК и РНК, разрушением лизосом и митохондрий, в результате повышается ферментативная активность, усиливается выработка биологически активных веществ, которые блокируют синтез плацентарных и плодовых гормонов (Андриевская И.А., 2004; Кицак В.Я., 2004).
При морфометрическом исследовании терминальных ворсин плаценты наиболее выраженные изменения обнаружены у матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ. Удельный объем межворсинчатого фибриноида составил 4,02±0,38% и был выше относительно подгрупп 26 и 2в (р<0,01). В ворсинчатом хорионе увеличивалось количество кальцификатов, снижался удельный объём синцитиотрофобласта за счет его дистрофии и десквамации, увеличения стромы и редукции кровеносного русла. Влияние двух ДНК-вирусов характеризовалось менее выраженными компенсаторно-приспособительными реакциями, маркерами которых явился малый объем свободных синцитиальных почек (2,40±0,18; р<0,01) и капилляров в ворсине (4,50±0,54; р<0,01).
В подгруппе матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной инфекцией удельный объем синцитиальных почек был выше (р<0,001), чем в ассоциации с ЦМВ и хламидийной инфекцией. Удельный объем межворсинчатого пространства и кальцификатов в ворсинах не отличался от контрольной группы. Выраженная компенсаторная реакция хориона проявлялась существенным увеличением доли свободных синцитиальных почек (3,40±0,28; р<0,01) и количества капилляров в ворсинах (7,80±0,65; р<0,01) относительно матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ.
У матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией в ворсинчатом хорионе плаценты выявлено увеличение доли стромы за счёт склеротических процессов, фибриноида и кальцификатов в результате выраженных дистрофических процессов. Компенсаторно-приспособительные реакции проявлялись увеличением объема свободных синцитиальных почек (3,40±0,28) и количества капилляров в терминальных ворсинах (7,80±0,65).
Проведенные исследования позволили нам разработь факторы «риска», ранние диагностические критерии первичной и хронической ПН. Факторы «риска»: хронические инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (23,3%), хронический бронхит (12,2%), хронический пиелонефрит (26,7%), хронический эндометрит, сальпингоофорит (27,8%); осложненный акушерский анамнез (76,6%); частые обострения герпес-вирусной инфекции до наступления беременности; микст-инфекция (ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ, хламидийной, условно-патогенной инфекциями); непланируемая беременность; острые или обострение хронических инфекционных заболеваний в 6-12 недель (86,6%); угрожающий выкидыш (при высоком титре антител 64,4%; низком - 37,7%); железодефицитная анемия (27,8); активность системной воспалительной реакции организма беременной (высокий титр й к ВПГ-1,2 1:6400-1:12800; низкий - 1:1600-1:3200).
Диагностические критерии первичной ПН: клинические (угроза прерывания: высокий титр антител к ВПГ-1,2 64,4%; низкий-37,7%); содержание гистамина в сыворотке крови (высокий титр антител — 0,61-0,65 мкмоль/л; низкий - 0,51-0,52 мкмоль/л); уровень Р-ХГ (высокий титр антител -46750-47800 МЕ/мл; низкий -54185- 55220 МЕ/мл); уровень прогестерона (высокий титр антител - 55,17-56,60 нмоль/л; низкий- 69,84-70,05 нмоль/л); уровень плацентарного лактогена (высокий титр антител- 41,35-43,70 нмоль/л; низкий- 49,90-52,80 нмоль/л); эхографические признаки (высокий титр антител 34,4%; низкий - 13,3%); решение дискриминантного уравнения по показателям гистамина, Р-ХГ, прогестерона, ПЛ в сыворотке крови. Риск развития хронической ПН у беременных с низким титром антител к ВПГ-1,2 составляет 64,4%, с высоким титром - 82,2%. Ранние диагностические критерии хронической ПН: угроза прерывания беременности (высокий титр антител 64,4%; низкий - 37,7%); содержание гистамина в сыворотке крови (высокий титр антител 0,83-0,85 мкмоль/л; низкий- 0,69-0,73 мкмоль/л); уровень эстриола (высокий титр антител - 17,0-18,0 нмоль/л; низкий - 21,0-22,5 нмоль/л); уровень плацентарного лактогена (высокий титр антител - 57,0-60,0 нмоль/л); уровень прогестерона (высокий титр антител - 83,0-87,0 нмоль/л; низкий - 102,0-106,0 нмоль/л); эхографические признаки (высокий титр антител 57,8%; низкий — 22,2%); численное значение С ДО в маточных артериях (высокий титр антител 4,54-4,74у.е.; низкий- 2,33-2,63у.е.); численное значение СДО в артерии пуповины (высокий титр антител 4,20-4,45у.е.; низкий- 4,0-4,35у.е.);
Комплексная диагностика первичной ПН у беременных с высоким и низким титром антител к ВПГ-1,2 с помощью дискриминантного уравнения по показателям гистамина, Р-ХГ, П, ПЛ с эффективностью 98,5% и хронической ПН по показателям гистамина, П, Э, ПЛ и ПК с эффективностью ранней диагностики в 21-24 недели в 98,7%, своевременная этиопатогенетически обоснованная терапия, включающая противовирусные препараты местного и по показаниям системного воздействия позволяют предупредить декомпенсированную форму ПН в 98,5% и улучшить перинатальные исходы.
1. У беременных с обострением герпес-вирусной инфекции-и титром иммуноглобулина в 1:6400-1:12800 угрожающий аборт встречается в 1,7 (р<0,01), угрожающие преждевременные роды в 3 (р<0,001), хроническая плацентарная недостаточность и гипоксия плода в 1,3 (р<0,01) раза чаще, чем у беременных с титром иммуноглобулина в к вирусу герпеса 1:1600-1:3200. Роды чаще осложняются дородовым отхождением околоплодных вод и слабостью родовой деятельности. В структуре заболеваний новорожденных преобладают инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода, церебральная ишемия и синдром дыхательных расстройств, которые в 1,5 раза чаще при высоком титре антител у матери.
2. Содержание гистамина в сыворотке крови беременных с обострением герпес-вирусной инфекции при трехкратном исследовании по триместрам в 2 раза выше, чем без выявленных инфекций и в 1,5 - с стойкой ремиссией (р<0,001). При титре иммуноглобулина в 1:6400-1:12800 содержание гистамина выше по сравнению с титром антител 1:16001:3200, особенно в ассоциации с цитомегаловирусной инфекцией.
При высоком содержании гистамина в пуповинной крови новорожденных у матерей с низким титром антител к вирусу простого герпеса имеется риск реализации внутриутробного инфицирования, при низком содержании гистамина у новорожденных матерей с высоким титром иммуноглобулина в риск возрастает, в том числе, в генерализованной форме.
3. Эхографические признаки плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции и титром иммуноглобулина О 1:6400-1:12800 визуализируются в 1,7 раза чаще (р<0,05), чем с низким титром. В 21-24 недели они выявлены у 72,2% беременных с высоким и у 46,6% с низким титром антител с преобладанием утолщения плаценты и изменения структуры. Значение систоло-диастолического отношения в маточных артериях у беременных с обострением ВПГ-1,2 и титром иммуноглобулина в 1:1600-3200 в 21-24 недели выше относительно беременных с титром 1:6400-12800 и стойкой ремиссией (р<0,001), в 32-36 недель при низком титре антител систоло-диастолическое отношение не отличается от такового в 21-24 недели, при высоком значительно выше (р<0,05).
4. У беременных с титром антител к вирусу герпеса 1:6400-1:12800 уровень Р-субъединицы хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, прогестерона в сыворотке крови ниже, чем с низким. Снижение эстриола, плацентарного лактогена, прогестерона при динамическом мониторинге более значимо при высоком титре. Между уровнем гистамина и р-субъединицы хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, прогестерона, эстриола установлена обратная корреляционная мера зависимости, более сильная при высоком титре антител.
5. Морфометрические параметры терминальных ворсин у матерей с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель характеризуются снижением удельного объема синцитиотрофобласта и капилляров, увеличением удельного объема стромы и кровеносных сосудов по сравнению с беременными без выявленных инфекций. Удельный объем межворсинчатого фибриноида, фибриноидной дистрофии ворсин, кальцинатов и добавочных синцитиальных почек увеличивается более чем в 2 раза, особенно при ассоциации с цитомегаловирусной инфекцией. Это свидетельствует о нарушении гемоплацентарного барьера, является патогистологическим критерием хронической плацентарной недостаточности и ее формы.
6. Прогнозирование и ранняя диагностика плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель, этиопатогенетическая терапия в зависимости от активности воспалительной реакции, позволяют предупредить декомпенсированную форму плацентарной недостаточности в 98,7% и улучшить перинатальные исходы.
1. Семейным парам при планировании беременности необходимо проводить обследование на герпес-вирусную инфекцию и лечение по показаниям.
2. У женщин с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель прогнозирование плацентарной недостаточности проводить по клиническим данным, ультразвуковой эхографии, показателям гистамина, р-субъединицы хорионического гонадотропина, прогестерона, плацентарного лактогена в сыворотке крови с помощью дискриминантного уравнения:
О- -29,46хГ + 0,014хП +0,164хр-ХГЧ + 1,067хПЛ, граничное значение которой составляет 43,8. Для ранней диагностики хронической плацентарной недостаточности использовать показатели гистамина, плацентарных гормонов в сыворотке крови и величину плацентарного коэффициента:
0= -45,743хГ - 0,41 хП - 0,37хЭ + 0,839хПЛ + 274,433хПК, граничное значение составляет 10,9.
3. В связи с высоким риском развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией и определения показаний к проведению специфической иммунотерапии повторно исследовать титр антител в 21-24 недели.
4. При раннем выявлении хронической плацентарной недостаточности необходимо провести комплексную терапию, включающую селективный бета-г- адреномиметик гексоприналина сульфат (гинипрал), препараты, улучшающие реологические свойства крови, антиагреганты пентоксифиллин (трентал), дипиридамол (курантил). Беременным с титром иммуноглобулина О ниже 1:1600 при контрольном исследовании в 21-24 недели прозести лечение иммуноглобулином простым человеческим, курс 5 иньекций. Показано применение интерферона человеческого рекомбинантного апьфа-2 (виферон). Лечение возможно в условиях дневного стационара.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Веревкина Е.В. Фетоплацентарная система при цитомегаловирусной инфекции / Е.В.Веревкина, И.Н.Гориков, И.Г.Квиткина, С.В.Саберулина, Г.А.Макарова. // Тезисы докладов итоговой научной конференции. -Красноярск, 2003. - С.347-348.
2. Веревкина Е.В. Изменение иммунно-биохимического статуса при остром ларинготрахеите у беременных с фетоплацентарной недостаточностью / Е.В.Веревкина, И.А.Горикова, Б.А.Рабинович, Т.П.Бельчикова. // Дни иммунологии в Сибири. Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Красноярск, 2005. -С.106-107.
3. Веревкина Е.В. Поражение ЛОР-органов при герпесвирусной инфекции у беременных / Е.В.Веревкина, И.А.Горикова, Т.П.Бельчикова, Г.А.Макарова, О.В.Емельяненко. // Естествознание и гуманизм. - 2006. -Т.З, №1. - С.96.
4. Веревкина Е.В. Антенатальные факторы риска развития анемического синдрома у новорожденных от матерей с обострением хронической герпесвирусной инфекции в период беременности / Е.В.Веревкина, И.Н.Гориков, Т.С.Сорокина, И.А.Горикова. // Аллергология и иммунология. - Москва, 2007. - С.294-295.
5. Веревкина Е.В. Морфологические критерии оценки эффективности иммунокоррегнрующей терапии фетоплацентарной недостаточности при обострении герпесвирусной инфекции' у беременных / Е.В.Веревкина, И.Н.Гориков, Е.В.Нахамчена, Л.Г.Нахамчен, Т.С.Сорокина. // Естествознание и гуманизм. - 2007. - Т.4, №3. - С.97.
6. Веревкина Е.В. Клиническая характеристика беременных с герпесвирусной инфекцией / Е.В.Веревкина, И.Г.Квиткина. // Фундаментальные аспекты оценки фетоплацентарной недостаточности при вирусных заболеваниях во время беременности. — Благовещенск, 2008, - С.81-89.
7. Веревкина Е.В. Некоторые патогенетические механизмы формирования плацентарной недостаточности при обострении герпесвирусной инфекции / Е.В.Веревкина, И.Г.Квиткина, Т.С.Быстрицкая. // Материалы 1Усъезда акушеров-гинекологов России. - Москва, 2008. -С.113.
8. Веревкина Е.В. Влияние герпесвирусной инфекции на течение беременности, состояние плода и новорожденного / Е.В.Веревкина, И.Г.Квиткина, Е.М.Мирлас. // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Второй международный конгресс по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - МедиаСфера, 2008. - С.102-103.
9. Веревкина Е.В. Значение газотранспортной функции эритроцитов в патогенезе хронической плацентарной недостаточности у беременных с герпесвирусной инфекцией / Е.В.Веревкина, И.Г.Квиткина, И.А.Андриевская, Т.С.Быстрицкая. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - Благовещенск, 2009. - Вып.31. - С.50-53.
10. Веревкина Е.В. Механизм формирования плацентарной недостаточности при герпесвирусной инфекции / Е.В.Веревкина, И.Г.Квиткина, Т.С.Быстрицкая, И.А.Андриевская. // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - №6. - С.170-174.
11. Веревкина Е.В. Прогнозирование реализации внутриутробного инфицирования у новорожденных, родившихся у матерей с обострением герпес-вирусной инфекции / Е.В.Веревкина, Т.С.Быстрицкая, И.Г.Квиткина. // Материалы X юбилейного Всероссийского форума «Мать и дитя». - Москва, 2009. - С.457.
Список использованных сокращений
ВПГ-1,2 - вирус простого герпеса 1 и 2 типов
ВУИ - внутриутробное инфицирование
ЗРП - задержка роста плода
ПЛ - плацентарный лактоген
ПН - плацентарная недостаточность
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СДР - синдром дыхательных расстройств
УЗИ - ультразвуковое исследование
ХВУГ - хроническая внутриутробная гипоксия
ХГ - хорионический гонадотропин
Р-ХГ - Р-субъединица хорионического гонадотропина
^Л - иммуноглобулины класса А г
- иммуноглобулины класса в ..
1§М - иммуноглобулины класса М
На правах рукописи
ВЕРЕВКИНА Елена Васильевна
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ
14.00.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Отпечатано в ЦОП "RISO-PRINT" ИП Кубышкиной Г.М. г. Благовещенск ул. Ломоносова, 225, тел.: 53-40-44 свидетельство 20431 РП; ИНН 280100240933, ОГРНИП 304280134400018. Заказ № 000565 от 29.10.09г.. Тираж 100 шт.