. Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему: Молекулярно-биологическая диагностика и мониторинг минимальной остаточной болезни в лечении острых лейкозов у детей первого года жизни
Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему: Молекулярно-биологическая диагностика и мониторинг минимальной остаточной болезни в лечении острых лейкозов у детей первого года жизни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему: Молекулярно-биологическая диагностика и мониторинг минимальной остаточной болезни в лечении острых лейкозов у детей первого года жизни

Автореферат диссертации по медицине на тему Молекулярно-биологическая диагностика и мониторинг минимальной остаточной болезни в лечении острых лейкозов у детей первого года жизни

На правах рукописи

ЦАУР Григорий Анатольевич

МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И МОНИТОРИНГ МИНИМАЛЬНОЙ ОСТАТОЧНОЙ БОЛЕЗНИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

14.01.21 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2015 005570795

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Государственном автономном учреждении здравоохранения Свердловской области «Центр специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий» Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Румянцев Сергей Александрович

заместитель директора по научной и учебной работу ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Доктор медицинских наук, профессор Цворепко Сергей Васильевич

заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики и бактериологии ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Голенков Анатолий Константинович

руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО Московского областного научно-исследовательского клинического института им. Н.Ф.Владимирского доктор медицинских наук, профессор Майкова Светлана Александровна

главный научный сотрудник НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН

доктор медицинских наук, профессор Луговская Светлана Алексеевна

кафедра клинической лабораторной диагностики ФГБОУ РМАПО Минздрава России Ведущая организация:

Институт детской гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой ФГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова Минздрава России

Защита состоится «__»_2015 года в_часов на заседании диссертационного

совета Д 208.050.01 Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ГСП-7 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Российской Федерации www.fiikc.ru

Автореферат разослан «_»июня 2015 года

Ученый секретарь днссертационного совета:

Доктор медицинских тук, профессор В.М. Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Среди всех онкологических заболеваний у детей первого года жизни острые лейкозы (OJI) находятся на втором месте по частоте встречаемости: заболеваемость в разных странах мира колеблется в пределах 30,0-32,0 на 1 млн. детского населения соответствующего возраста (Савва Н.Н., 2008; Gurney J., 1999; Coebergh J., 2006). Острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) у детей первого года жизни составляет от 2,5 до 5% всех случаев OJIJI у детей (Pui С.-Н., 1995; Greaves М., 1996; Reaman G. 1985: Derdelmann М, 1999). На долю острого миелоидного лейкоза (OMJ1) у детей первого года жизни приходится 7-13% от общего числа случаев ОМЛ у детей (Pui С.-Н., 1988; Stevens R.,1998; Webb D,. 2001; Creutzig U„ 2012; Pession A., 2013).

В настоящее время в Российской Федерации (РФ) достигнуты значительные успехи в лечении ОЛЛ и ОМЛ у детей старше 1 года, неуклонно повышается бессобытийная (БСВ) и общая выживаемость (ОВ) пациентов, снижается частота развил« рецидивов (Самочатова Е.В., 2007, Шнейдер М.М., 2008, Румянцева Ю.В., 2010, Карачунский А.И., 2011). В то же время, результаты терапии ОЛЛ у детей первого года жизни остаются неудовлетворительными: БСВ редко превышает 45%, а основной причиной неудачи терапии являются рецидивы (Шориков Е.В., 2005; Ferster А., 1994; Frankel L., 1997; Silverman L., 1997; Reaman G., 1999; DOrdelmaim M., 1999; Chessells J., 2002; Hilden J., 2006; Biondi A., 2006; Pieters R., 2007; Tomizawa D., 2007). На сегодняшний день наиболее эффективным способом прогнозировать развитие рецидивов считается определение минимальной остаточной болезни (МОБ). Для этой цели применяются такие высокочувствительные методы клинической лабораторной диагностики как многоцветная проточная цптометрия и различные варианты полпмеразной цепной реакции (ПЦР). Однако биологические особенности ОЛ у детей первого года жизни требуют создания специальных методов выявления МОБ с последующим сравнительным анализом полученных результатов между собой и оценкой вероятности развития рецидивов.

Актуальность создания системы мониторинга МОБ при ОЛ у детей этой возрастной группы обусловлена еще и тем, что в РФ Л.Г. Фечиной разработан оригинальный отечественный протокол MLL-Baby для терапии ОЛЛ у детей первого года жизни (Fechina L., 2007), который предусматривает многократное определение МОБ. Это, в свою очередь, обуславливает необходимость установления роли наличия и величины МОБ в различные точки наблюдения (ТН) для прогнозирования исходов терапии.

Определение МОБ невозможно без всесторонней оценки инициальных характеристик лейкозных клеток, включая наличие и тал перестройки гена MLL (myeloid-lymphoid leukemia, mixed-lineage leukemia), расположенного в хромосомном районе llq23 (Ziemin-van der Poel S.,

1991; Cimino G., 1991; Tkachuk D., 1992), других молекулярно-генетических и цитогенетических характеристик ОД а также иммунофенотипа опухолевых бластов с использованием стандартного цигогенегаческого исследования, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), ПЦР, проточной цигометрии. Более того, считается, что целый ряд объективных факторов затрудняют диагностику ОЛ у детей первого года жизни: критические варишпы транслокаций, большое разнообразие перестроек 1 XcßVMLL, существование различных типов химерных транскрипгов с участием гена MLL, нестабильность иммунофенотипа опухолевых бластов, однако изучению этих аспектов посвящены лишь единичные работы (Borkhardt А., 2002; Pieters R., 2003; Reaman G.,2003; Meyer С., 2009).

Показано, что клинические особенности OJI и чувствительность к терапии зависят не только от наличия перестройки гена MLL, но и от его гена-партнера (Pui С-Н., 2002; Balgobind В., 2009), которых на сегодняшний день известно 79 (Meyer С., 2013). Наиболее частыми партнерами MLL являются гены AF4, MLLT1MLLT3, MLLTI0, MLLT4, ELL. на долю которых суммарно приходится около 85% всех случаев ^¿¿-позитивных OJI, как у детей, так и у взрослых (Meyer С., 2009). В то же время, за счет оставшихся 15% и достигается большое разнообразие химерных генов с участием MLL, и именно их биологические особенности и клинические характеристики OJI, ассоциированных с редкими перестройками гена MLL, являются наименее изученными. Традиционно считается, что наиболее неблагоприятной при ОЛЛ является транслокация l(A\\X)IMLL-AF4, в то время как прогноз для пациентов с \

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎