Перспективы использования миоинозитола у женщин с поликистозом яичников и инсулинорезистентностью в программах прегравидарной подготовки к экстракорпоральному оплодотворению
Для синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) характерны олиго- и аменорея, ановуляция, гирсутизм, гиперинсулинемия и другие симптомы нарушения структуры яичников (поликистоза), зачастую ассоциированного с бесплодием. В соответствии с консенсусом европейских экспертов (так называемые Роттердамские критерии) диагноз СПКЯ ставится, если у пациентки присутствуют одновременно любые два из трех следующих признаков [1]:
1. Симптомы избыточной активности или избыточной секреции андрогенов (клинические или биохимические).
2. Олигоовуляция или ановуляция.
3. Выявленные поликистозные яичники (по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости).
Данные диагностические правила принимают во внимание тот факт, что яичники, выглядящие как поликистозные, при ультразвуковом исследовании обнаруживаются почти у 20% женщин репродуктивного возраста. При этом на практике у 50–75% женщин наличие поликистозных яичников не сопровождается двумя другими признаками (согласно Роттердамским критериям), позволяющими ставить диагноз СПКЯ [2–5]. Помимо первых двух признаков по Роттердамским критериям, симптомами СПКЯ являются бесплодие, абдоминальное ожирение (по «мужскому» типу), угревая сыпь, алопеция, стрии, симптоматика, схожая с предменструальным синдромом (отеки, колебания настроения, боль внизу живота, в пояснице, боли или нагрубание молочных желез, дисфория, нервозность), повышенный уровень лютеинизирующего гормона или повышенное соотношение «лютеинизирующий гормон / фолликулостимулирующий гормон», а также гиперинсулинемия [6, 7].
СПКЯ существенно повышает риск гиперплазии эндометрия, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа, ожирения, дислипидемии, рака молочной железы, гипертонии, тромбоэмболии вследствие повышения свертываемости крови (и, следовательно, риска таких заболеваний, как инфаркт миокарда и инсульт). Вследствие нерегулярности менструального цикла, ановуляции многие женщины с СПКЯ не могут зачать и составляют основную группу женщин, прибегающих к процедуре экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Даже если у женщин с СПКЯ беременность наступила, у них повышен риск выкидыша или преждевременных родов.
В настоящее время не существует фармакологических препаратов для патогенетического лечения СПКЯ [8], как правило, проводится симптоматическая терапия. Например, эстроген- и прогестеронсодержащие препараты позволяют отрегулировать менструальный цикл; антиандрогены (спиронолактон, дросперинон и т.п.) могут быть использованы для снижения гирсутизма и проявлений акне; кломифен – в качестве индуктора овуляции; определенные статины – для снижения дислипидемии, активаторы инсулина (метформин, тиазолидиндионы) – для увеличения чувствительности тканей яичников к инсулину и т.д. [8]. По этой причине поиск фармацевтических препаратов, которые могут позволить проведение наиболее эффективной и безопасной терапии СПКЯ, продолжается весьма активно.
Перспективным направлением в профилактике и терапии СПКЯ является использование миоинозитола – микронутриента, которому часто не уделяется достаточно внимания в процессе нутритивной подготовки и поддержки беременности. У полностью здорового человека небольшие количества миоинозитола синтезируются в почках (несколько граммов) [9], однако малейшие нарушения функции почек или какие-либо другие процессы, нарушающие синтез миоинозитола, приводят к резкому снижению обеспеченности организма этим микронутриентом.
Важность миоинозитола и его производных для поддержания физиологического протекания широкого круга процессов в организме человека была установлена в результате систематического анализа более чем 37 000 публикаций по миоинозитолу [10]. Основной функцией миоинозитола и его производных является участие во внутриклеточной передаче сигнала и обеспечении функционирования таких важнейших рецепторов, как рецепторы инсулина, репродуктивных гормонов, факторов роста, катехоламинов и др. Более половины инозитолзависимых белков необходимы для поддержки функционирования сердечно-сосудистой системы, иммунитета и центральной нервной системы. Однако большое число производных миоинозитола взаимодействуют со специфическими белками, участвующими в функционировании репродуктивной системы и развитии эмбриона. Миоинозитол является важным синергистом фолатов и других витаминов (В₅, РР) и минералов (кальций, магний). Все эти эффекты миоинозитола указывают на существенные перспективы его применения в акушерско-гинекологической практике [10].
Действительно, повышение концентрации миоинозитола в фолликулярной жидкости в предовуляторный и овуляторный период необходимо для процесса полноценного созревания фолликулов и является маркером хорошего качества ооцитов [11]. В процессе созревания ооцитов производные миоинозитола играют первостепенную роль в формировании кальцийопосредованных сигналов от рецептора гонадолиберина [12, 13]. Кроме того, миоинозитол нормализует чувствительность тканей яичников к инсулину. Инозитолзависимые сигналы имеют важное значение на заключительных стадиях созревания яйцеклетки в рамках подготовки к успешной активации клетки в момент оплодотворения [14].
Следует подчеркнуть высокую безопасность использования миоинозитола в клинической практике. Только в гипердозах (более 12 г/сут) миоинозитол в редких случаях способен давать легкие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (метеоризм и диарея), причем тяжесть этих эффектов не возрастает с увеличением дозы до 30–50 г [15]. Принимая во внимание, что в терапии СПКЯ обычно используются дозы миоинозитола не более 5 г/сут (чаще всего 4 г/сут), безопасность препаратов миоинозитола в терапевтических дозах весьма высока. Результаты настоящего систематического анализа, проведенного с использованием той же технологии машинного обучения, что использовалась в другой нашей работе [10], указали на высокую эффективность употребления миоинозитола внутрь в комплексной терапии СПКЯ и таких коморбидных СПКЯ состояний, как инсулинорезистентность, ожирение и гиперандрогения.
Проведенный систематический анализ эффектов миоинозитола у пациенток с СПКЯ показал, что преодолению инсулинорезистентности, нормализации липидного профиля, артериального давления (АД), снижению избыточной секреции андрогенов (то есть лечению гирсутизма, акне, алопеции) способствует пероральный прием миоинозитола именно в дозировке 4 г/сут.
Рассмотрим более подробно эффекты и соответствующие механизмы воздействия препаратов миоинозитола на гиперинсулинемию и ожирение, оксидантный статус, секрецию андрогенов, овуляцию, применение миоинозитола при проведении ЭКО, а также проведем сравнительный анализ эффектов и механизмов воздействия миоинозитола и D-хироинозитола.
Гиперинсулинемия, метаболический синдром, ожирение
Гиперинсулинемия причинно связана с СПКЯ, так что при преодолении гиперинсулинемии становится возможной коррекция эндокринных и репродуктивных нарушений [16]. Являясь так называемыми вторичными сигналами, производные миоинозитола совместно с ионами кальция и магния осуществляют передачу сигнала по внутриклеточному каскаду от инсулинового рецептора. Каскад инсулинового рецептора представляет собой совокупность специфических белков и других молекул (в том числе производных миоинозитола), последовательно активирующих друг друга после связывания инсулина с одноименным рецептором (рис. 1). В результате эти внутриклеточные процессы приводят к повышению экспрессии траспортера глюкозы, инициируют процессы адсорбции рецептора инсулина, стимулируют переработку углеводов и жиров для поддержания энергетического метаболизма клетки. Эти реакции клетки на связывание инсулина со своим рецептором принципиально необходимы для снижения риска инсулинорезистентности, диабета, избыточного веса и ожирения.
Было изучено воздействие миоинозитола на инсулинорезистентность у пациенток с гестационным диабетом (n = 69). Пациентки были рандомизированы на группы получения миоинозитола 4 г/сут и фолиевой кислоты 400 мкг/сут (основная группа) и только фолиевой кислоты (контрольная группа). Прием миоинозитола способствовал значительному снижению уровней глюкозы натощак до нормальных значений и инсулина: оценка резистентности к инсулину по модели гомеостаза достоверно снизилась у 50% участниц в основной группе и только у 29% в контрольной (р = 0,0001). Миоинозитол также способствовал повышению уровня адипонектина – гормона, вырабатываемого белой жировой тканью, регулирующего энергетический обмен и оказывающего противовоспалительное и антиатерогенное действие (р = 0,009) [17]. Чувствительность к инсулинопосредованному усвоению глюкозы у женщин зависит от уровня адипонектина, при этом его пониженный уровень приводит к развитию инсулинорезистентности.
Миоинозитол улучшает липидный профиль у пациенток с СПКЯ. Оценка липидного профиля у 20 пациенток с ожирением (индекс массы тела 34 ± 6 кг/м²) до и после 6 месяцев терапии указала на повышение уровня липопротеинов высокой плотности на 0,1 ммоль/л (р 12 мкЕд/мл) было установлено, что прием миоинозитола снижает уровни инсулина в плазме крови именно в группе Б, то есть у пациентов с выраженной инсулинорезистентностью (с 20,3 ± 1,8 до 12,9 ± 1,8 мкЕд/мл, р 0,123 ммоль/л у женщин), нарушения функции печени; дегидратация, инфекционные заболевания, соблюдение низкокалорийной диеты менее 1000 ккал/сут) и побочных эффектов (анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, металлический привкус во рту, мегалобластная анемия как результат нарушения всасывания витамина B₁₂ и фолатов, гипогликемия, лактатный ацидоз, сыпь, дерматит).
Как было отмечено ранее, миоинозитол, будучи жизненно необходимым микронутриентом, не имеет широкого спектра противопоказаний и побочных эффектов, присущих ксенобиотику метформину. Использование миоинозитола имеет определенные клинические преимущества перед использованием метформина. В сравнительном исследовании этих двух препаратов группа из 120 пациентов была рандомизирована на прием 1500 мг/сут метформина (n = 60) или 4 г/сут миоинозитола + 400 мкг/сут фолиевой кислоты (n = 60). В группе пациенток, получавших метформин, у 50% из них восстановилась спонтанная овуляция, у 18% наступила беременность. В группе получавших миоинозитол спонтанная овуляция была восстановлена у 65% пациенток, а у 30% пациенток наступила беременность (тренд, р = 0,08) [21].
Окислительный стресс
Недавние исследования патофизиологии СПКЯ и бесплодия показали, что окислительный стресс может быть одним из причинных факторов ненаступления беременности. В самом деле, активные формы кислорода вовлечены в модуляцию широкого спектра репродуктивных функций, таких как созревание ооцитов, яичников, стероидогенез, функции желтого тела, и участвуют в процессах оплодотворения, развития эмбриона и беременности. СПКЯ, в частности, связан с повышенным окислительным стрессом ввиду гиперинсулинемии и других нарушений обмена веществ. При этом диагнозе у пациенток наблюдается увеличение окисления тиоловых групп фолликулярных белков. Прием такого изомера миоинозитола, как D-хироинозитол (1000 мг/сут, 3 мес.), достоверно повышал концентрацию свободных тиоловых групп белков в фолликулярной жидкости женщин с СПКЯ по сравнению с контролем [22].
Избыточная секреция андрогенов, гирсутизм, акне
Характерная для СПКЯ гиперинсулинемия способствует, в частности, нарушениям метаболизма андрогенов. Поскольку миоинозитол необходим для оптимизации передачи внутриклеточного сигнала от рецепторов инсулина (рис. 1), прием препаратов миоинозитола снижает гиперинсулинемию и является простым, безопасным и эффективным методом нутритивной коррекции метаболизма андрогенов у пациенток с СПКЯ. Нутритивная коррекция метаболизма андрогенов способствует снижению риска развития акне и гирсутизма.
Взаимосвязь между нарушением прохождения сигнала по каскаду инсулинового рецептора с андрогенными нарушениями при СПКЯ была подтверждена в клинических исследованиях. Действительно, у пациенток с СПКЯ отмечены характерные изменения уровней сигнальных белков – так называемых субстратов инсулинового рецептора (insulin-receptor substrate, IRS) 1-го, 2-го и 4-го типов в текальных клетках яичников (см. IRS-1/2 на рисунке 1). Индивидуальные фолликулы (3–7 мм) были получены от 11 женщин с СПКЯ и от 10 женщин с регулярными менструальными циклами. При СПКЯ уровни субстратов инсулинового рецептора (IRS-1, IRS-2) были увеличены (p 37 кг/м²) [30].
В группе 70 женщин в возрасте 18–35 лет 35 пациенток с ановуляторным циклом получали 200 мкг/сут фолиевой кислоты и 2 г/сут миоинозитола в течение 24 недель, а оставшиеся 35 пациенток – плацебо. После 24 недель только 5 пациенток, принимавших миоинозитол, имели ановуляторный цикл (по сравнению с 14 пациентками из контрольной группы), что соответствовало 4-кратному снижению риска ановуляторного цикла (ОШ 0,25; 95% ДИ 0,08–0,80, р = 0,016) [31].
Бесплодие, проведение ЭКО
Участие миоинозитола в поддержке функционирования сердечно-сосудистой системы, иммунитета, инсулинзависимой регуляции углеводов, а также в описанной выше регуляции уровней репродуктивных гормонов чрезвычайно важно для нормального протекания менструального цикла и возникновения физиологической беременности. Кроме того, некоторые из миоинозитолзависимых белков вовлечены в осуществление физиологических эффектов ряда других витаминов, и прежде всего фолатов. Как известно, фолаты необходимы для метилирования ДНК – процесса, без которого невозможно клеточное деление. Миоинозитол, воздействуя на процессы метилирования ДНК посредством инозитолзависимых белков (аденозилгомоцистеиназа 2, Са/интегрин-связывающий белок 1, метил-CpG-связывающий белок 2), является природным синергистом фолатов, ионов железа, витамина РР и пантотеновой кислоты [10].
Разностороннее участие инозитоловых производных в гормональной регуляции репродуктивной системы и в поддержке функций таких витаминов, как фолаты, имеет принципиальное значение для успешного результата процедуры ЭКО. Использование при проведении ЭКО миоинозитола в сочетании с D-хироинозитолом в физиологическом соотношении «1,1 г/сут миоинозитола / 27 мг/сут D-хироинозитола» приводило к улучшению качества ооцитов и эмбрионов по сравнению с приемом только 500 мг D-хироинозитола [32].
Вследствие инсулинсенсибилизирующей активности и роли в созревании ооцитов прием миоинозитола полезен при индукции овуляции у пациенток с СПКЯ. Проспективные контролируемые рандомизированные исследования показали, что миоинозитол улучшает качество не только женских, но и мужских гамет [33–35]. Миоинозитол оказывает воздействие на функционирование сперматозоидов, регулируя осмолярность и объем семенной плазмы, экспрессию белков, необходимых для эмбриогенетического развития, и подвижность сперматозоидов [35]. Достаточные концентрации миоинозитола в питательной среде культуры клеток значительно увеличивают процент подвижных сперматозоидов как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с олигоастенотератозооспермией. Улучшение подвижности сперматозоидов в этой группе пациентов было связано, в частности, со значительным увеличением доли сперматозоидов с высоким митохондриальным мембранным потенциалом [36].