Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему: Сравнительная клинико-функциональная характеристика эффективности и безопасности терапии препаратами небиволол и бисопролол у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких
Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная клинико-функциональная характеристика эффективности и безопасности терапии препаратами небиволол и бисопролол у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких
На правах рукописи
СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ НЕБИВОЛОЛ И БИСОПРОЛОЛ У ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ
АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Доктор медицинских наук Каминный Александр Иванович
Доктор медицинских наук, профессор ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины» Бритов Анатолий Николаевич
Заведующий кафедрой сестринского дела Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова,
доктор медицинских наук Ибатов Алексей Данилович
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздрава России.
Защита состоится «_»_2013 г. в 13.00 на заседании
диссертационного совета Д.212.203.18 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов » (117198, г.Москва, ул. Вавилова, д. 6).
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва Миклухо-Маклая, д 6).
Автореферат разослан « »_2012 года.
Учёный секретарь Диссертационного совета, Доктор медицинских наук, профессор
Киякбаев Гайрат Калуевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.
Первое место среди болезней в структуре смертности населения занимают болезни сердечно - сосудистой системы (Чазов Е.И., 2012), однако, в последнее время отмечается, также, выраженная тенденция к нарастанию частоты заболеваний органов дыхания, прежде всего за счет хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (Белевский А.С, 2012), при этом, пациент, страдающий ХОБЛ, довольно часто одновременно страдает также ИБС. Высокая частота сочетания ИБС с ХОБЛ, наблюдаемая в настоящее время, а также их тесная ассоциация с нарушениями ритма сердца, ухудшающими прогноз у таких пациентов (Чазов Е.И., Голицын С.П., 2008), выдвигает на первый план вопрос о возможности применения бета-адреноблокаторов (БАБ). Это связано с тем, что их положительный эффект при ИБС, заключающийся в улучшении прогноза у больных ИБС, подводит нас к необходимости использования БАБ и в случаях сочетания ИБС с ХОБЛ. В качестве препаратов выбора при этом могут рассматриваться кардиоселективные БАБ, в частности бисопролол и небиволол с высоким индексом Рг селективности. Препаратом выбора при этом должен являться БАБ, обладающий сравнительно более выраженной антиангинальной и антиаритмической активностью и оказывающий минимальное влияние на степень бронхиальной обструкции, что должно также сопровождаться соответствующим улучшением показателей качества жизни. Исследования подобного рода многочисленны, но отличаются кратковременностью проведения, что оставляет открытым вопрос о предпочтительности более длительного применения того или иного кардиоселективного БАБ, в частности бисопролола или небиволола при сочетании ИБС с ХОБЛ. Этот вопрос является довольно актуальным и решению этой проблемы посвящено данное исследование.
Цель исследования: изучение сравнительной эффективности препаратов небиволол и бисопролол при их применении в течение 6 месяцев у больных со стабильной ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии. Задачи исследования:
1. Провести сравнительную оценку антиаритмической и антиишемической эффективности 6-ти месячной терапии препаратами невиболол и бисопролол у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии.
2. Определить и сравнить толерантность к физической нагрузке по данным теста с 6-минутной ходьбой и степень выраженности одышки по шкале Борга у больных ИБС, коморбидной с ХОБЛ II-III стадии до и через 6 месяцев после терапии препаратами невиболол и бисопролол.
3. Оценить и сравнить влияние 6-ти месячной терапии препаратами невиболол и бисопролол на показатели функции внешнего дыхания, уровень оксигенации крови и выраженность одышки у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии.
4. Изучить влияние 6-ти месячной терапии препаратами невиболол и бисопролол на показатели прогностического индекса BODE и качества жизни с помощью опросника SF-36 у больных ИБС, коморбидной с ХОБЛ II-III стадии.
Научная новизна. Изучена антиаритмическая и антиишемическая эффективность препаратов бисопролол и небиволол у больных со стабильной ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии. Показано, что терапия небивололом и бисопрололом снижает степень выраженности ишемии, достоверно уменьшив среднесуточное количество и продолжительность эпизодов депрессии сегмента ST, а также выраженность депрессии сегмента ST, при этом бисопролол оказал более выраженное снижение продолжительности ишемических эпизодов по сравнению с небивололом. Показано, также, что терапия небивололом и бисопрололом снижает среднесуточную частоту
наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, при этом эффективность бисопролола оказалась выше, чем небиволола. Терапия бисопрололом в течение 6 месяцев, в отличие от небиволола, увеличивает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии и в большей степени уменьшает выраженность одышки по шкале Борга. Лечение препаратами невиболол и бисопролол в течение 6 месяцев сопровождается достоверным улучшением показателей качества жизни и прогностического индекса BODE, не оказывает достоверного отрицательного влияния на показатели функции внешнего дыхания, уровень оксигенации крови и уменьшает выраженность одышки по шкале MRC у больных ИБС коморбидной с ХОБЛ II-III стадии.
Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования продемонстрировали антиишемическую и антиаритмическую эффективность и безопасность применения небиволола и бисопролола, а также улучшение качества жизни у больных со стабильной ИБС в сочетании ХОБЛ II-III стадии. Было показано преимущество бисопролола в уменьшении частоты наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии и увеличении толерантности к физической нагрузке.
Внедрение результатов исследования Результаты работы внедрены в клиническую практику пульмонологического отделения ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница», учебный процесс на кафедре факультетской терапии с курсами общей физиотерапии, эндокринологии, гематологии, клинической фармакологии профессиональных болезней и военно-полевой терапии (используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами лечебного факультета, интернами и клиническими ординаторами).
Апробация работы и публикации: Апробация диссертации состоялась 01.10.2012,по теме диссертации опубликовано опубликовано 8 печатных работ, из них 3 научные статьи в журналах рекомендованных ВАК РФ. Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, пяти глав, включающих литературный обзор, материал и методы, клиническую характеристику пациентов, собственные данные и заключение, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 118 страницах, иллюстрирована 10 таблицами и 6 рисунками. Список литературы включает 270 источника, из них, 119 отечественных и 151 зарубежных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Настоящее исследование выполнено на базе кафедры факультетской терапии и кардиологического отделения ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница» и ГБУ РО «Областной клинический кардиологический диспансер». В исследование включалось 150 больных стабильной ИБС в сочетании с ХОБЛ II- III стадии (стабильное течение), которым проводилось общепринятое клиническое обследование. Диагноз ИБС устанавливался на основании жалоб пациента, истории настоящего заболевания, данных объективного и инструментальных обследований в соответствии с Российскими рекомендациями Комитета экспертов Всероссийского общества кардиологов (2008). У всех обследованных пациентов выяснялись жалобы со стороны органов дыхания, анамнез, наличие профессиональных вредностей на момент обследования, выяснялся стаж и объем курения проводилось спирометрическое исследование. Диагноз ХОБЛ с определением ее стадии устанавливался по критериям GOLD на основании клинических данных и показателей спирометрии. Из исследования исключались больные с острым инфарктом миокарда и неконтролируемой АГ, наличием аритмии (кроме наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии), наличием сино-
атриальной и атривентрикулярной блокады, пауз более 2 сек, а также пациенты с сахарным диабетом, хронической ишемической болезнью головного мозга и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось с использованием оборудования фирмы "Astrocard" ЗАО "Медитек", Россия до начала лечения и спустя 6 месяцев терапии одним из р-блокаторов (небиволол или бисопролол). Регистрация ЭКГ осуществлялась в трех ортогональных отведениях (X, Y, Z) по Франку. Отведение X формировалось электродами VI,V3 и V4, отведение Y - электродами V6, F, отведение Z - электродами V2,V5. Это позволило обеспечить измерение 3-х сигналов, пропорциональных компонентам суммарного дипольного момента и оценивать реальную динамику ЭКГ, в том числе конечной части желудочкового комплекса в трехмерном пространстве. Холтеровское мониторирование в данном исследовании использовалось для оценки максимальной и минимальной ЧСС, регистрации пауз, определения наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, а также регистрации эпизодов ишемии миокарда. Согласно критериям Kodama за эпизод ишемии миокарда принимали горизонтальное снижение сегмента ST на 1 мм и более в точке, отстоящей на 80 мсек от точки J, длящееся не менее 1 мин.
Эхокардиографическое исследование осуществлялось по стандартной общепринятой методике трансторакальным доступом ультразвуковым сканером Sequoia 512 (Siemens) в дуплексном режиме с использованием двухмерного режима, М-режима и доплерографии. С интервалом 6 месяцев анализировали конечно-систолический и конечно-диастолический размеры левого желудочка (ЛЖ), левого предсердия, правого предсердия, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, давление в легочной артерии и фракцию выброса (ФВ%) ЛЖ.
Спирометрия. Для исследования ФВД использовался спирограф Spirovit SP-1 (Швейцария). Исследование проводилось натощак, утром, после 25-минутного отдыха. Пациенту рекомендовалось за 2 часа до исследования воздержаться от курения. Бронхолитики и комбинированные препараты отменялись не менее чем за 6 часов до исследования, а длительно действующие р2-агонисты - не менее чем за 12 часов. Определяли ОФВ1, ФЖЕЛ и Индекс Тиффно (ИТ). Оценка спирометрических показателей проводилась по отношению к должным величинам в зависимости от возраста, пола и роста по стандартной методике в положении сидя с использованием носового зажима в соответствии с рекомендациями American Thoracic Society/European Respiratory Society. Степень обратимости бронхиальной обструкции оценивалась после проведения пробы с ингаляцией р2-агониста короткого действия. При установлении степени тяжести заболевания, определении динамики функции внешнего дыхания на фоне лечения, расчете BODE-индекса во внимание принимались постбронходилатационные значения ОФВ1.
Оценка субъективного восприятия одышки проводилась с использованием шкалы MRC, одним из инструментов, применяемых по рекомендации GOLD для оценки степени выраженности одышки. Шкала MRC хорошо соотносится с другими методами оценки состояния здоровья Bestall JC (1999) и позволяет оценить нарушение физической активности, связанное с одышкой.
Оценка толерантности к физической нагрузке проводилась с использованием шестиминутного шагового теста (6-МХ) и применением шкалы Borg Y. для характеристики степени выраженности субъективных ощущений, сопровождавших выполнение нагрузочной пробы. Тест 6-МХ, предложенный G.H. Guyatt et al. (1985), который был разработан на основе пробы, оценивающей физическую работоспособность здоровых людей
представляет собой субмаксимальный, информативный и чувствительный стресс-тест низкой мощности. В коридоре длиной 30 м делались незаметные для больного разметки через каждые 3 м дистанции. В течение 10 минут до проведения 6-МХ пациент должен был спокойно посидеть, после чего производилась пульсоксиметрия и начиналось проведение теста. Пациент не информировался о пройденной дистанции и оставшемся времени. По истечении 6 минут обследуемого останавливали. Пройденное расстояние измерялось с точностью до 1 м. До и после теста измеряли АД, ЧСС и проводили пульсоксиметрию.
Пульсоксиметрия- неинвазивный метод определения степени насыщения крови кислородом с помощью спектрофотометрического способа оценки количества гемоглобина. Работа пульсоксиметра основана на способности гемоглобина связанного (НЬ02) и не связанного с кислородом (НЬ) абсорбировать свет различной длины волны. НЬ02 больше абсорбирует инфракрасный свет, НЬ больше абсорбирует красный свет. В пульсоксиметре установлены два светодиода, излучающих красный и инфракрасный свет. На противоположной части датчика располагается фотодетектор, который определяет интенсивность падающего на него светового потока. Измеряя разницу между количеством света, абсорбируемого во время систолы и диастолы, пульсоксиметр определяет величину артериальной пульсации. Сатурация рассчитывалась: Sp02 = (НЬ02 / Hb02 + Hb) x 100%. Исследование проводилось до и после проведения теста с 6-мин ходьбой с использованием пульсоксиметра (Fingertip Pulse Oximeter, Model :M70).
Оценка качества жизни проводилась помощью опросника "The MOS 36-ltem Short-Form Health Survey", J.Ware (1992), состоящего из 36 вопросов. Опросник заполнялся больными. Полученные баллы подлежат перекодировке. Дальнейший расчет критериев качества жизни производится только на основании перекодированных данных по формуле
Ликерта. Шкала оценки: от 0% до 100%. Интерпретация показателей качества жизни осуществлялась с учетом клинической симптоматики.
Индекс BODE применялся как дополнительный, позволяющий оценить направленность и степень влияния на прогноз изменений в течении ХОБЛ, вызванных пролонгированной терапией БАБ при ИБС в сочетании с ХОБЛ.
Шкала BODE основана не только на функциональных показателях (ОФВ1), но и на таких параметрах, как индекс массы тела, дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой, одышка. Каждый из этих показателей имеет большой прогностический вес. Наибольшее число баллов означает наихудший прогноз. Уровень индекса BODE (1-4) (низкий 1 балла, средний 2 баллов, высокий 3 баллов, очень высокий 4 баллов) отражает степень клинико-функциональных нарушений у больных ХОБЛ. Подсчет IB производился с помощью таблицы.
Статистическая обработка материала
Результаты, полученные в ходе исследования, обрабатывались с помощью прикладных программ «StatSoft Statistica v.6.0.». При сравнении групп по количественному признаку использовались параметрический (t-критерий Стьюдента) и непараметрический (критерий Манна-Уитни) методы. При сравнении групп по качественному признаку использовался критерий %2 и точный критерий Фишера (для бинарных признаков). Параметры представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (Mean+SD). Статистически достоверными считали различия при р < 0,05.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ
В исследование было включено 150 больных стабильной ИБС в
сочетании ХОБЛ II-III ст были рандомизированы на две группы, в одной из которых применялась 6-месячная терапия препаратом бисопролол, а в другой - небиволол. Исходно группы были сопоставимы по основным
показателям (табл1). Назначение р-блокаторов начиналось с дозы 1,25 мг/сут для обоих препаратов с постепенным повышением их дозы до оптимальной (с шагом 2 недели) при ежесуточном контроле ЧСС и АД. Общий период наблюдения в обеих группах составил 6 месяцев. Максимально переносимая доза ограничивалась снижением систолического АД ниже 100 мм.рт. ст. или диастолического ниже 60 мм. рт .ст. или симптомами гипотонии. Из прежних назначений в обеих группах сохранялись М-холинолитики (тиотропий, ипратропия бромид), р2-агонисты (сальбутамол, формотерол) и теофиллин медленного высвобождения. Постоянный прием нитратов исключался, кроме случаев, когда могли применяться нитраты короткого действия. Прием аспирина сохранялся. Всем больным проводили спирометрию и суточное ЭКГ-мониторирование исходно, после подбора дозы р-блокаторов и через 6 мес. Кроме этого, исходно и через 6 мес всем больным проводили тест 6-