Сормолотова Ирина Николаевна ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНИТЕТА И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ У ШКОЛЬНИКОВ ЗАБАЙКАЛЬЯ
1 На правах рукописи Сормолотова Ирина Николаевна ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНИТЕТА И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ У ШКОЛЬНИКОВ ЗАБАЙКАЛЬЯ Педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук ^ 1 скт т Москва-2013
2 Работа вьшолнена в Читинском филиале Федерального г осударственного бюджетного учреждения "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук Бишарова Галина Ивановна Бишарова Анастасия Сергеевна Официальные оппоненты: Делягин Василий Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом клинической физиологии ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Неудахин Евгений Васильевич, доктор медицинских наук, заслуженный врач России, профессор кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Иркутский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации. Защита состоится " 2013 года в часов на заседании диссертационного совета Р при ФГБУ Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России. Адрес: , Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России. Автореферат разослан 2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор ^ Чернов Вениамин Михайлович
3 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы. В настоящее время в мире отмечается неуклонный рост распространенности заболеваний кожи, в частности атопического дерматита (АД), составляющего в структуре всех дерматозов от 5 до 30%. Имеются данные о постоянном росте заболеваемости АД в развитых странах (Паттерсон Р., Греммер Л.К., 2000; Ревякина B.А., 2001; Hanifin J.M., 2002; Смирнова Г.И., 2006; Баранов A.A., Хаитов P.M., 2008; Brenninkmeijer Е.А., Schräm М.Е., Leeflang М.М., 2008). По официальным данным за 2011 год показатели заболеваемости АД у детей в Забайкалье на 33,4% выше показателей РФ и на 36,5% - Сибирского федерального округа. АД является заболеванием со сложной патогенетической основой, реализующейся при наличии генетической предрасположенности, нарушении барьерной функции кожи, вегетативнососудистых, нейроэндокринных нарушениях, наследственных ферментопатиях. АД - многофакторный этиологически и многокомпонентный патофизиологический процесс (Торопова Н.П., 2003; Cantani А., Micera M., 2003; Мазитова Л.П., 2008; Чебуркин A.A., 2009; Саликова Т.И., 2011). Ключевая роль в развитии АД принадлежит иммунологическому воспалению. В исследованиях последних лет указывается на то, что к развитию атопии могут приводить следующие особенности иммунной системы: прямое переключение В-клеток на синтез IgE-антител, гиперпродукция Т-клетками ключевых цитокинов, нарушение комплекса эффекторных и супрессорных механизмов (Ревякина В.А., 2000; Moser M., Murphy K.M., 2000; Akdis M., Blaser К., Akdis С.А., 2005; Свирщевская Е.В., Шевченко М.А., Алексеева Л.Г., 2005; Смирнова Г.И., 2006; Донецкова А.Д., Шарова Н.И., Литвина М.М., 2008; Dudda J.C., Perdue N., 2008; Fujimura T., Okuyama R., Ito Y., 2008). Течение АД существенно влияет на качество жизни (КЖ) (Данилычева И.В., Ильина И.В., 2001; Carrol C.L., Balkrishnan R., Feldman S.R., 2005; Beattie P.E., Lewis-Jones M.S., 2006; Brenninkmeijer E.A., Legierse C.M., Sillevis Smitt J.H., 2009). Интерес к определению КЖ больных в последнее время значительно возрос, так как традиционные методы обследования дают одностороннее представление о болезни и не позволяют полностью оценить состояние здоровья ребенка. КЖ - широкое понятие, охватывающее медицинские, психологические и социальные аспекты, и их эффективный контроль возможен только на основании комплексного подхода. Определение параметров КЖ проводится для оценки здоровья, как больных, так и здоровых детей. Измерение КЖ явля-
4 ется вторым (после метода Каплан-Майера - по выживаемости) методом определения эффективности лечения (Шевченко Ю.Л., 2000; Баранов A.A., Альбицкий В.Ю., 2005; Bisegger С., Cloetta В., 2005; Новик A.A., Ионова Т.И., 2007; Винярская И.В., 2008). Рост заболеваемости, хроническое рецидивирующее течение, недостаточная эффективность лечения и профилактики ставят АД в ряд наиболее актуальных проблем современной медицины. Исследование роли различных сторон иммунного воспаления углубляет представление о патогенезе и позволяет разработать новые эффективные методы прогнозирования и ранней диагностики заболевания. Измерение КЖ позволяет более тонко и в полном объеме оценить состояние здоровья ребенка и эффективность лечения. Цель работы: установление изменений иммунного статуса и параметров качества жизни при атоническом дерматите у школьников Забайкалья. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: 1. Оценить особенности распределения и взаимодействия Ig Е, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12, INF-y и GM-CSF у здоровых детей и детей с АД в зависимости от возраста и пола. 2. Изучить особенности содержания супрессорных субпопуляций Т-лимфоцитов у детей с АД в зависимости от стадии течения процесса и лечения. 3. Оценить состояние здоровья школьников по параметрам качества жизни в зависимости от заболеваемости АД, возраста и пола. 4. Проанализировать эффективность базисной терапии АД по показателям иммунитета и параметрам КЖ. Научная новизна. Приоритетным в работе является исследование в Забайкалье некоторых показателей иммунитета, КЖ при атопическом дерматите. Получены прогностические показатели течения АД в Забайкалье: концентрация супрессорных субпопуляций лимфоцитов в крови увеличивается при обострении и снижается после проведения базисной терапии. Впервые в регионе проведено исследование качества жизни для оценки здоровья детей, как с АД, так и здоровых. Установлено, что изменения показателей различных видов функционирования имеют тендерные особенности и различаются в зависимости от возраста детей: у мальчиков с АД увеличиваются физические, интеллектуальные проблемы, у девочек физические, психоэмоциональные, социальные. Наибольшее количество проблем по КЖ выявляется в возрасте 8-12 лет.
5 Новым для Забайкалья является определение эффективности проведенного лечения АД с применением методов психологической разгрузки по параметрам качества жизни. Теоретическая и практическая значимость. У детей Забайкалья, страдающих АД, выявлены особен>юсти показателей иммунитета и КЖ, проведена оценка эффективности базисной терапии по параметрам КЖ. Иммунологические особенности позволяют прогнозировать течение АД. Внедрены практические рекомендации в районах Забайкалья по оптимизации помощи больным АД с учетом изученных показателей иммунитета и КЖ. Основные положения, выносимые на защиту: 1. При АД возрастает концентрация IgE в крови, количество и сила корреляционных взаимодействий между исследуемыми цитокинами, и IgE. 2. Показатели количества супрессорных субпопуляций лимфоцитов различаются в группах здоровых детей и детей с АД, в зависимости от стадии болезни, и могут служить прогностическими показателями течения АД. 3. При АД увеличиваются физические, интеллектуальные проблемы у мальчиков и физические, психоэмоциональные, социальные проблемы у девочек. Отмечается возрастная динамика с преобладанием проблем в группе детей 8-12 лет. 4. После проведенного комплекса лечебно-оздоровительных мер нормализуются показатели иммунитета (Т-хелперы, Т-активные (CD3+CD4+CD25+) клетки) улучшаются показатели качества жизни у детей с АД (по всем видам функционирования). Апробация работы. Основные положения работы и результаты исследований доложены и обсуждены на совместных заседаниях сотрудников Читинского филиала ФГБУ "НЦ ПЗСРЧ" СО РАМН, ГУЗ КДКДЦ, ЧГМА г. Чита (Чита, 2010,2011,2012), ХУШ Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" г. Москва (Москва, 2011), Совете директоров школ Забайкальского края г. Чита (Чита, 2011), XIX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" г. Москва (Москва, 2012), International Congress Euro-Asian Association of Dermatovenerologists Moscow (Moscow, 2012). Публикации. По теме работы опубликовано 8 работ, из них 2 в журналах, определенных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ; 1 монография.
6 Структура и объем работы. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 54 рисунками и 11 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, двух глав собственных исследований, заключения и практических рекомендаций, выводов, приложения и списка литературы, состоящего из 120 отечественных и 133 зарубежных источников. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа проведена в рамках реализации краевой целевой программы "Здоровье детей Забайкалья ( годы)". Для решения поставленных задач 857 обследованных детей, постоянно проживающих в Забайкалье, разделены на 2 основные группы: - дети с АД п = 85 (9,9%) -контроль п = 772 (90,1%) Дизайн исследования представлен на рис. 1. Критерии включения в исследование: 1. Контрольная группа: - дети школьного возраста; - оба пола; - возраст 6-17 лет; - информированное согласие 2. Группа с АД: - дети школьного возраста; - оба пола; - возраст 6-17 лет; - информированное согласие; - АД средней тяжести. Вид исследования: многоцентровое, открытое, сравнительное в двух сформированных группах. Вид вмешательства: терапия по стандартам оказания помощи больным с АД (диета, антигистаминные средства, панкреатические энзимы, средства для лечения печеночной недостаточности, местно применялся крем Элндел по общепринятой схеме), психологическая разгрузка, образовательные программы. В работе с обследуемыми детьми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964,2000 ред.).
7 я г; & о m Р я g»d о И -еи S S п s ю ^ II 1 ^ < J ^ 3< о ч g l Й 53 й & s Н о И 1 fct 1 SI» 2 ь ю ю й аз SS S " 11 о II ^ "m II Cd я <М ^ Ö M г- о H о л g о О ^ D, от со t: СЧ 1- о 1 го о. M со с о ta tr CK J < cû о s о G, Ч Ö п s a. р. «(U я H ^ a С U à X о la с о я G о H 1 X СЗ Ö СЗ 3- Ä w 3 X IÜQ г; (D 5 н ч а: QJ Л ш Я СЗ о сх U J ^ 1- t- S ^ о ф е-" и 00 s; g 5 Hl» с со
см с «" m -. 1-н и s rf й? H 0) 5 < II 2 Ч го о. «CN с П с 'О 5 t-- о о U ш g ш s üí О) i я я S3 о s g- a> г Ö л S «s а: л ta о 5 ч о!я Й M U s
8 у 88 детей определяли показатели цитокинового статуса и IgE (рис. 1). 54 ребенка с АД разделены по возрасту и полу: 7-9 лет - 24 ребенка (мальчики/девочки -10/14); лет - 30 (мальчики/девочки - 14/16). Средний показатель индекса SCORAD составил 32,8±8,4. Контрольная подгруппа, состоящая из 34 детей, разделена по возрасту и полу: 7-9 лет - 16 детей (мальчики/девочки - 8/8); лет - 18 (мальчики/девочки - 8/10). У 44 детей определяли количественное содержание в периферической крови субпопуляций лимфоцитов с выделением супрессорных (рис. 1). Средний индекс SCORAD в группе с обострением составил 37,8+6,4, с ремиссией 8,3+3,4. В группе с обострением (15 детей) повторно измеряли содержание субпопуляций лимфоцитов после проведения базисной терапии. У 857 школьников оценивали состояние здоровья по параметрам качества жизни в зависимости от заболеваемости АД, возраста и пола (рис. 1). 85 детей с АД разделены на подгруппы: 6-7 лет - 28 детей (мальчики/девочки - 14/14); 8-12 лет - 34 (мальчики/девочки - 15/19); лет - 23 (мальчики/девочки - 11/12). Контрольная группа, состоящая из 772 детей, разделена на подгруппы: 6-7 лет - 86 детей (мальчики/девочки - 44/42); 8-12 лет (мальчики/девочки - 204/213); лет (мальчики/девочки - 135/134). Из 85 детей страдающих АД, выделена подгруппа - 39 детей для повторного (через 2 месяца) изучения показателей КЖ после проведенного обследования и лечения. Лечение проводилось по стандартам оказания помощи больным с АД с дополнительными занятиями психолога. С родителями проводились занятия в "Школе атопического дерматита". Для оценки качества жизни выбраны возрастные опросники, разработанные в ФГУ "ЦНИИОИЗ" на основе PedsQL4,0 (Цыбульская И.С., 2006). Оценка проблем жизнедеятельности осуществлялась по четырем основным блокам - физическое, психоэмоциональное, интеллектуальное, социальное функционирование. Определение цитокинов в сыворотке крови проводилось с помощью моноклональных антител при твердофазном варианте иммуноферментного анализа. Для количественного определения субпонуляций лимфоцитов применялась проточная лазерная цитометрия с использованием моноклональных антител. Полученные данные обработаны методом вариационной статистики для связанных и не связанных между собой наблюдений с помощью пакета статистических программ Excel, Statistica-6, SPSS 10.0, определена статистическая значимость различий при р<0,05. Перед проведением расче-
9 TOB аариаинониыи р^ды тестировались на нормштм^ость при помошн рас» veia статистики Колмогорова-Смирнова. Рассчитывались срелние ариф» мегическис зиачеиия (М), ошибка средней арифметической (т). стзндарihu«отклоиеиии (а), медиана (Ме), верхний и нижний к&артили (Cj^'C,^)» Данные представляли в виде М±<?. С целью выявления ра^лиянп использовался тест Манна-Уитни. Корреляционный анализ выполнен с использованием мэффини^нта ранговип корреляции Спиркена. Тест Внлкоксона проводился для св;панных групп. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИК Анализ голсржания н взанмолсйствия цнтокннов IL-2, JNF-7, IL-4, IL-5, IL-8, 1L-I2; фактора роста CM-CSP и IgK в сыворогке криви в зависимости от пола, возраста и налн*шй АД. Патогенез всех типов АД реализуется 'lepej иитокиноаый механизм. АД в разные стадии течения характеризуется разным цитокниовым профилем, определяющим вепнчкну и направленность действия лимфоцитов. моноцитов, иейтрофялое. Возможны различные иитокиновые резкцни R крови и я очагах поражения кожи. Для кз>'чения иитокннопос' рслованнмх механизмов нами проведено исслед09а