Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему: Особенности клинического течения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы панкреатического и внепанкреатического происхождения
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности клинического течения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы панкреатического и внепанкреатического происхождения
шьдш-ллотЛ« АГЕНТСТВО ГЮ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СО! Ц IАЛЬНОМУ РА ¡КИТИЮ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рукописи
ОСОБ Е И И ОСТ И К.1 ИIIИЧ ЕС КО ГО ТЕЧ ГНИ Я ВНЕШИЕСЕКРЕТОРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПАНКРКА ! ИЧЕ( КОГО И ВНЕПАНКРЕАТИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Федеральною агентства по здравоохранению и социальному рачиитиюи в Новосибирской городской клинической больнице .N¡2 7
Иау ч н ы й руко вод ител ь: доктор медицинских наук, профессор
Осипенко Марина Федоровна
Официальны!' оппоненты: доктор медицинских наук,
профессор Поспелова Татьяна Ивановна
доктор медицинских наук Ливзан Мария Анатольевна
Веду щи я ор I пи ша ци я:
Научно-исследовательский институт терапии Сибирское отделение РАМН (г. Новосибирск)
Защита диссертации состоится «____» ноября 2007г. в_________на заседании
диссертационного совета Д 208.062.02 при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.
С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава
Автореферат разослан «___»________2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук,
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Оптимальное переваривание и всасывание питательных веществ требуют сложного взаимодействия между двигательной и секреторной функциями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [Коротько Г. <1>. 2002; Keller .1., Layer Р., 2005]. Переваривание макронутриентов происходит главным обратим череч ферментативный гидролиз. В этом процессе панкреатические ферменты - липаза, амилаза, трипсин, хммогрпж'нм и ъштача, играют ключевую роль [Коротько Г.Ф., 2002].
Мару шеи не виешиесекреторноп деятельности поджелудочной железы |ПЖ) приводят, как к глубоким нарушениям пищеварения, оказывая влияние па желудочно-кишечную секрецию, абсорбцию и моторику, так п к метаболическим изменениям в организме [Keller .1., Layer P., 2005]. Причины снижения секреции ферментов ПЖ можно разделить на панкреатические и внепаикреатнческие или, соответственно, на абсолютную и относительную жскрегорную недостаточное'!ь ПЖ' (Э1-1ПЖ)[Губергрпц Н.В., Христпч Т.Н., 2001; Петухов В.А., Туркин П.10., 2002]. Развитие абсолютной ЭНПЖ связано с патологией самой ПЖ, при этом в связи с уменьшением объема функционирующей паренхимы происходи'!' абсолютное уменьшение продукции пищеварительных ферментов [Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 2001; Охлобыетпн А.В., Баярмаа N.. 2001]. Причинами абсолютной ЭНПЖ являются: хронический панкреатит, муковпецпдоз. врожденные аномалии ПЖ, резекция ПЖ, рак ПЖ [Keller J„ Layer P., 2005].
Oiносительная ЭНПЖ развивается вследствие внепанкреатических причин, таких ми; инактивация, разведение концентрации ферментов ПЖ в просвете кишки, быстрый транзит кишечного содержимого, нарушение смешивания ферментов с химусом Кроме того, снижение синтеза панкреатических ферментов может быть связано с нарушением регуляции функции ПЖ, в частости, со снижением продукции ианкреозимина и секрет una [Григорьев П.Я., Яковенко ЭЛ., 2001; Охлобыетпн А.В., Баярмаа П., 2001].
Диагностика экскреторной недостаточности ПЖ представляет собой сложную и не до конца решенную проблему. «Золотым стандартом» в определении панк|х*агической недостаточности являются прямые методы, к которым относятся дуоденальные пнтубацпонные тесты с различными етттм) j шторам и секреции (секретин, холецисгокпннп); чувствительность теста 7-1-00%, специфичность около 00% |Маев П. В., 2003; Glansbrenner В. et al., 21)02|. Недостатком метода является пнвачивность и обременительность для пациента, большой обьем работы лаборанта, высокая стоимость м малая практическая доступность стимуляторов ПЖ [Маев П.В., 2003; Glansbrenner В. et al.. 2002; khalid A. et al., 2002).
Непрямые мо годы определения экскреторной функции ПЖ включают' измерение панкреатической пищеварительной активности или определение концентрации на 11 креатических ферментов п кале (химотринсин.
панкреатическаяэластаза 1 в кале) [GlansbrennerВ. étal., 2002]. Определение концентрации панкреатической эластазы 1 (ПЭ 1) в кале признано ведущим в неинвазивной диагностике экскреторной недостаточности ПЖ. ПЭ 1 является протеолитическим ферментом пищеварения, продуцируемым исключительно ПЖ. Фермент отличается высокой стабильностью при пассаже по ЖКТ. На концентрацию ПЭ 1 не оказывает влияния прием ферментных препаратов. Хотя чувствительность теста в диагностике экскреторной недостаточности ПЖ колеблется и составляет около 93% при тяжелой недостаточности (на поздних стадиях ХП) и 50-60% при средней и легкой экскреторной недостаточности (на ранних стадиях заболевания) [Казюлин А.Н. Кучеравый Ю.А., 2005; Калинин A.B. и др., 2006; Dominges-Munoz J.E., 2007]. Преимущество этого метода - его высокая специфичность для диагностики экскреторной недостаточности ПЖ, которая составляет более 90% [Калинин A.B. и др., 2006; Маев И.В. и др., 2005; Dominges-Munoz J.E., 2007].
Существующие ферментные препараты позволяют быстро и качественно купировать проявления синдрома внешнесекреторной недостаточности. Поэтому своевременная диагностика ферментативного дефицита, объективная оценка его степени, установление причины развития ЭНПЖ помогают в значительной мере улучшить качество жизни пациентов с различными вариантами внешнесекреторной недостаточности ПЖ.
В литературе встречаются противоречивые данные по выраженности и скорости прогрессирования экскреторной недостаточности в зависимости от этиологии и характера течения заболеваний ПЖ, что и определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования. Оценить особенности течения экскреторной недостаточности поджелудочной железы панкреатического и внепанкреатического происхождения, а также факторы, ассоциированные с ее развитием.
1. Выявить анамнестические и клинические факторы и лабораторные показатели, ассоциированные с экскреторной недостаточностью поджелудочной железы при хроническом панкреатите.
2. Определить частоту снижения концентрации панкреатической эластазы 1 в кале у пациентов с хроническим панкреатитом.
3. Установить внепанкреатические причины снижения панкреатической эластазы 1 в капе и клинические особенности относительной экскреторной недостаточности.
4. Изучить функцию поджелудочной железы в динамике у пациентов с различными видами экскреторной недостаточности (абсолютной и относительной) по результатам эластазного теста.
Научная новизна. В работе показана гетерогенность причин, вызывающих снижение концентрации панкреатической эластазы 1 в кале,
как одного из основных показателей экскреторной функции поджелудочной железы, К ним относятся хронический панкреатит, наиболее частая причина развития абсолютной экскреторной недостаточности поджелудочной железы, и различные «внепанкреатическме» заболевания, сопровождающиеся развитием относительной экскреторной недостаточности - глютеновая и лямблиозная энтеропатии, болезнь Крона с поражением тонкой кишки, пострезекционные расстройства желудочно-кишечного -факта - резекция желудка или тонкой кишки.
Частота экскреторной недостаточности поджелудочной железы по результатам эластазного теста среди больных хроническим панкреатитом составила 36,5%.
Показано, что к факторам, ассоциированным с развитием экскреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом, относится длительность заболевания. Вероятность обнаружения сниженной концентрации панкреатической эластазы 1 в кале выше при наличии астенического и диарейного синдромов, а также при нормальном или сниженном уровне липазы сыворотки крови, неровности контуров поджелудочной железы по данным ультразвукового исследования органов холедохопанкреатической зоны. Сниженный уровень панкреатической эластазы 1 в кале при хроническом панкреатите носит стабильный характер.
Впервые проведенное сравнительное исследование клинического течения абсолютной и относительной экскреторной недостаточности поджелудочной железы показало, что пациенты с относительной экскреторной недостаточностью моложе и имеют более короткий анамнез заболевания, в клинической картине чаще встречается диарейный синдром и снижение индекса массы тела менее 19 кг/м2. При внепанкреатических причинах снижения панкреатической эластазы 1 в кале ее концентрация может возвращаться к нормальным значениям при возможности воздействия на этиопатогенетический фактор. Диарейный синдром при абсолютной экскреторной недостаточности в отличие от внепанкреатической экскреторной недостаточности поджелудочной железы полностью купируется ферментными препаратами.
Практическая значимость. Причины снижения экскреторной функции поджелудочной железы, проявляющиеся снижением концентрации эластазы 1 в кале, могут быть связаны как с патологией самой поджелудочной железы, так и с патологией других органов желудочно-кишечного тракта. Собственно патология поджелудочной железы -хронический панкреатит - приводят к стойкой экскреторной недостаточности, и риск ее развития повышается по мере увеличения длительности болезни. Наиболее частыми клиническими проявлениями экскреторной недостаточности поджелудочной железы при хроническом панкреатите являются синдром астении, диарейный синдром, нормальный или сниженный уровень липазы сыворотки, а также выявление неровности
контуров поджелудочной железы по данным визуализирующих исследований. Наличие вышеперечисленных факторов позволяет формировать группу по подозрению на экскреторную недостаточность поджелудочной железы для целенаправленной оценки ее функции.
В непан креати ческие причины, приводящие к снижению концентрации панкреатической эластазы 1 в кале, гетерогенны. К ним относятся энтеропатии различного генеза, пострезекционные расстройства желудка и тонкой кишки, болезнь Крона и другие заболевания. При подозрении на внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы, отсутствии признаков хронического панкреатита, коротком анамнезе заболевания, молодом возрасте, диарейиом синдроме и сниженном индексе массы тела, а также при неполном купировании диарейного синдрома ферментными препаратами, необходимо проводить исследование экскреторной функции поджелудочной железы. После устранения воздействия этиопатогенетического фактора возможно восстановление нормальной концентрации панкреатической эластазы 1 в кале, т.е. экскреторной функции ПЖ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Снижение концентрации панкреатической эластазы 1 в кале развивается, как вследствие патологии поджелудочной железы, так и вследствие патологии других органов желудочно-кишечного тракта -энтеропатии различного генеза, пострезекционных расстройств желудочно-кишечного тракта (резекция желудка, тонкой кишки)
2. Снижение концентрации панкреатической эластазы 1 в кале у больных хроническим панкреатитом ассоциировано с длительностью заболевания, сопровождается диарейным и астеническим синдромами, нормальным или сниженным уровнем липазы сыворотки крови, неровностью контуров поджелудочной железы по данным визуализирующих исследований, носит стабильный характер, а диарейный синдром хорошо купируется ферментными препаратами.
3. Внепанкреатические причины снижения уровня панкреатической эластазы 1 в кале и ее клинические проявления отличаются большой гетерогенностью. Купирование этиологического фактора (например, при лямблиозной и глютеновой энтеропатиях) приводит к повышению концентрации панкреатической эластазы 1 в кале.
Внедрение результатов. Результаты исследований внедрены в практику гастроэнтерологических и клинико-диагностического отделений МУЗ г. Новосибирска «Городской клинической больницы № 7», в учебно-методическую работу кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета. Росздрава Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского
университета Росздрава, на базе Городской клинической больницы № 7 г. Новосибирска.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на: 11°'',12"й,1311" Российских Гастроэнтерологических неделях (Москва, 2005, 2006, 2007 г.г.); пленуме НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2004); на 14-ой научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2004); заседании общества терапевтов (Новосибирск, 2004), заседании городского клуба гастроэнтерологов (Новосибирск, 2006); на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них: 3 в ведущих рецензируемых научных изданиях и журналах; 4 в сборниках материалов Всероссийских и городских научно-практических конференций.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 11 рисунками. Список литературы содержит 210 наименований работ, в том числе 75 отечественных и 135 зарубежных источников.
Личный вклад. Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основные этапы, дизайн исследования и общая характеристика обследованных лиц. Основные этапы дизайна представлены на рисунке 1. На первом этапе выявлялись больные с экскреторной недостаточностью ПЖ по результатам эластазного теста (оценке концентрации панкреатической эластазы 1 в кале). Критерии включения: пациенты с ХП (в том числе после оперативного лечения), а также лица с признаками мальабсорбции (диарейный синдром нефункционально происхождения, снижение массы тела). Критерии исключения-, диарея функционального происхождения. Дизайн исследования-, сплошная выборка. Для оценки состояния экскреторной функции ПЖ всем пациентам определяли ПЭ 1 в кале иммуноферментным методом. Всего в исследование вошло 139 человек, проходивших обследование и лечение в МУЗ НГКБ № 7 в 2003 - 2006 годах: 39 (28,1%) мужчин и 100 (71,9 %) женщин, средний возраст обследованных 50,4 ± 14,6 г.
Эластазный тест, п - 139
Пациенты с подозрением на ЭНПЖ, п=139
IП I ; 200 \ш >1 г^и, п
вычисление распространенности, чувствительности и специфичности, п - 139
сбор жалоб и анамнеза; объективное исследование; общеклинические и биохимические исследования; визуализирующие методы обследования ПЖ п- 139
эндоскопические и морфологические исследования
желудка и кишечника; копроскопия; иммуноферментные реакции, дуоденальное зондирование, п - 35
1М10.Ю1 ия ЖГ1. !!- 16
одномоментное сравнительное исследование случай-контроль, п - 57
одномоментное сравнительное исследование случай-контроль, п - 104
оценка эффективност и ферментной терапии, п- 39
ПЭ 1 в кале через 1 год наблюдения п — 26
анализ анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных, п - 123
унивариантный логистическии анализ, корреляционный анализ, п - 123
Рис. 1. Дизайн исследования
Выполненный эластазный тест позволил разделить всех больных на группу пациентов с экскреторной недостаточность ПЖ при сниженной концентрацией ПЭ 1 в кале и группу пациентов без ЭНПЖ при нормальной концентрации ПЭ 1 в кале. Детальное динамическое наблюдение за всеми пациентами помогло верифицировать диагноз каждого и разделить, в свою очередь, пациентов со сниженной ПЭ I в кале на две группы. В первую вошли пациенты с абсолютной ЭНПЖ или с доказанной подтвержденной патологией ПЖ. Все пациенты страдали хроническим панкреатитом. Во вторую группу были отнесены пациенты с относительной ЭНПЖ: при сниженной концентрации ПЭ 1 в кале, не выявлено патологии ПЖ, а диагностированы другие заболевания ЖКТ.
На втором этапе подробно исследовались особенности пациентов с различными вариантами экскреторной недостаточности ПЖ. Проводился анализ анамнестических, клинических, инструментальных и лабораторных показателей у пациентов с хроническим панкреатитом в зависимости от наличия или отсутствия ЭНПЖ для определения факторов, ассоциированных с развитием абсолютной ЭНПЖ, а также оценивалась скорость купирования диарейного синдрома ферментными препаратами и динамика ПЭ 1 в кале через 1 год. Критерии включения: больные ХП с ЭНПЖ. Критерии исключения-, пациенты с неподтвержденным диагнозом ХП, пациенты с ХП без ЭНПЖ, пациенты с синдромом мальабсорбции без ХП. Группа сравнения: пациенты с хроническим панкреатитом без ЭНПЖ. Дизайн исследования: одномоментное сравнительное исследование случай-контроль. Основные характеристики групп представлены в таблице 1.
Характеристика больных, включенных в исследование_
Показатель с ЭНПЖ с нормальной функцией ПЖ
абсолютная ЭНПЖ относительная ЭНПЖ ХПбез ЭНПЖ другие заболевания
Число случаев 38 19 66 16
Мужчины/жен щины (п / % от К) 8(21,1%)/ 30(78,9%) 7(36,8%)/ 12(63,2%) 17(25,8%)/ 49(74,2%) 7(43,8%)/ 9(56,2%)
Средний возраст, М± т лет 55,6 ± 11,2 33,6 ±10,9 53,6 ± 13,2 37,7±13,3
Примечание: ЭНПЖ - экскреторная недостаточность ПЖ при ПЭ 1 < 200 мкг/г кала
Затем исследовались клинические особенности ЭНПЖ внепанкреатического происхождения - относительной ЭНПЖ, в том числе сроки купирования диарейного синдрома, динамика уровня ПЭ 1 в кале через 1 год. Для этого сравнивалось течение ЭНПЖ вследствие внепакреатических
причин (относительная ЭНПЖ) и вследствие патологии ПЖ (абсолютная ЭНПЖ). Были сформированы две группы пациентов: с относительной ЭНПЖ и с абсолютной ЭНПЖ (табл. 1).
Оценивалась эффективность ферментных препаратов в купировании диарейного синдрома при относительной и абсолютной ЭНПЖ. Результат определялся на 14 день терапии. Через 1 год наблюдения повторно оценивалась концентрация ПЭ 1 в кале у 9 пациентов с относительной ЭНПЖ и у 17 пациентов с абсолютной ЭНПЖ.
Методы исследования. Диагностика экскреторной недостаточности
ПЖ. Всем больным, включенным в исследование, определяли концентрацию ПЭ 1 в кале иммуноферментиым методом (БсЬеВо® Эластаза 1-копрологический тест, Германия). Это твердофазный иммуноферментный анализ, основанный на двойной сендвич-технологии, в котором используются моноклональные антитела, распознающие различные эпитопы эластазы. ПЭ 1 протеолитический фермент пищеварения, продуцируемый исключительно ПЖ. Фермент отличается высокой стабильностью при пассаже по ЖКТ. На концентрацию ПЭ 1 не оказывает влияния прием ферментных препаратов.
Методы, применяемые для полной верификации диагноза условно были разделены на две группы: обязательные и специальные. Обязательные методы исследования включали клинические, лабораторные и визуализирующие методы обследования холедохопанкреатической зоны. Специальные методы исследования были направлены на верификацию других причин экскреторной недостаточности ПЖ, в первую очередь для уточнения характера патологии тонкой кишки.
В перечень анамнестических факторов, использованных в логистической регрессионной модели, были включены следующие: длительность заболевания, провоцирующие факторы, прием алкоголя, курение, операции на органах брюшной полости, наличие желчно-каменной болезни (форма, длительность), эпизоды острого панкреатита, сопутствующие заболевания. Диагноз диареи (Рим II) правомочен при количестве дефекаций более 3 в день, изменении консистенции стула (кашицеобразный / жидкий). Для оценки росто-весовых соотношений рассчитывался индекс Кетле: масса тела (кг) / рост2 (м2). Также всем больным проводились объективное исследование ПЖ. Диагноз и клиническую форму хронического панкреатита устанавливали на основании обязательного диагностического минимума в соответствии с отечественными стандартами. Для установления причин внепанкреатической ЭНПЖ проводились эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ, морфологическое исследование слизистой дистальных отделов двенадцатиперстной кишки, иммуноферментные реакции (определение концентрации антител к си-фракции глиадина в 1§А и ^в), минутированное фракционное дуоденальное зондирование с микроскопией желчи, копроскопия методом обогащения.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ) проводили с помощью аппарата «ALOKA-680» (Япония). Анализировались положение, форма, контуры, размеры органов, состояние протоковой системы ПЖ. При постановке диагноза «Хронический панкреатит» опирались на достоверные маркеры ХП по Кембриджской классификационной системе структурных изменений ПЖ при хроническом панкреатите [Tytgat G.N.I., Bruno M.J., 1996].
Эзофагогастродуоденоскопия (ФГДС) проводилась с помощью длинных гибких фиброэндосколов «Olympus» Olympus G1F-E-XQ 30 CF-P02 (Япония), с целью выявления патологии со стороны верхних отделов ЖКТ. При ФГДС осуществлялась щипцовая биопсия из дистальных отделов 12-перстной кишки с целью получения материала для гистологического исследования слизистой дистальных отделов 12-перстной кишки для верификации энтеропатии, в том числе целиакии.
Выполнялось исследование общего анализа крови, биохимическое исследование крови, иммуноферментные реакции: определение концентрации антител к а-фракции глиадина в IgA и IgG, также определялась диастаза мочи.
Микроскопическое исследование кала проводилось для выявления стеатореи (количество капель нейтрального жира в препарате). Для дифференциальной диагностики относительной экскреторной недостаточности ПЖ проводилась копроскопия методом обогащения и минутированное фракционное дуоденальное зондирование, которые позволяли установить присутствие лямблий или их цист.
Исследование выполнено с информированного согласия пациентов и соответствует этическим нормам Хельсинской декларации (2000) и приказу Минздрава РФ № 266 (19.06.2006).
Статистическая обработка была проведена с применением пакетов программ SPSS 13,0. Для распределений значений полученных результатов, являющихся приближенно нормальными, рассчитывались средние значения (М) и стандартные отклонения (среднеквадратическое отклонение - т), результаты представлялись в виде М ± т. Достоверность оценивалась по критерию Стьюдента. Достоверным считали различие между сравниваемыми рядами с уровнем доверительной вероятности 95% и выше. Критерием статистической достоверности был уровень р < 0,05. Для определения связи между изучаемыми признаками использовались коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена. Если распределение признака отличалось от нормального использовались методы непараметрической статистики. Для оценки диагностических исследований в системе доказательной медицины вычислялась чувствительность и специфичность. Вычисляли отношение шансов, которое определялось, как отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе. Отношение шансов (OR) с доверительными интервалами (95%С1) рассчитывали по таблицам сопряженности.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе 139 пациентам с подозрением на экскреторную недостаточность ПЖ определяли концентрацию ПЭ 1 в кале. Среди обследованных экскреторная недостаточность ПЖ выявлена у 57 человек (41,01%).
По результатам проведенных исследований диагноз хронического панкреатита бьтл выставлен 104 пациентам. Среди пациентов с хроническим панкреатитом внешнесекреторная недостаточность ПЖ (по результатам эластазного теста) выявлена у 38 пациентов (36,5%), средняя концентрация ПЭ 1 в кале составила 119,3 ± 53,3 мкг/г кала, с колебаниями от 39,2 до 197 мкг/г кала. Специфичность и чувствительность эластазного теста для диагностики хронического панкреатита составила 45,7% и 36,5% соответственно. Полученные результаты согласуются с данными опубликованными в обзоре J. Keller, P. Layer, согласно которым частота ЭНПЖ при хроническом панкреатите варьирует от 40 до 90%.
Среди 57 пациентов с ЭНПЖ у 19 пациентов (33,3%, средняя концентрация ПЭ 1 в кале 138,9 ± 3,2 мкг/г кала, колебания от 46 до 195 мкг/г кала) не было признаков хронического панкреатита по результатам визуализирующих обследований (УЗИ, компьютерная томография и/или спиральная компьютерная томография), что подтвердило и динамическое наблюдение пациентов, т.е. снижение концентрации ПЭ 1 в кале было вызвано относительной ЭНПЖ.
Таким образом, сниженная концентрация ПЭ 1 в кале может быть следствием как патологии самой ПЖ, так и патологии других органов ЖКТ.
На втором этапе подробно исследовались особенности пациентов с различными вариантами экскреторной недостаточности ПЖ.
Основные клинические проявления, анамнестические данные, сопутствующая патология у больных хроническим панкреатитом, в зависимости от наличия или отсутствия ЭНПЖ. Ведущими симптомами хронического панкреатита являются боль, снижение массы тела и постепенное угасание функции ПЖ [Ивашкин В.Т., 2004; Andren-Sandberg А. et al., 2002]. Снижение экскреторной функции ПЖ может происходить уже на ранних стадиях ХП из-за потери функционирующей паренхимы. Клинически выраженная мальабсорбция - это одно из самых поздних осложнений при патологии ПЖ, что связано с большими адаптивными возможностями органа [Layer P. et al„ 1994].
Анализ клинико-анамнестических данных у больных ХП в зависимости от наличия или отсутствия ЭНПЖ показал, что среди больных ХП с ЭНПЖ достоверно чаще встречались астенический (OR 6,8; 95% CI 2,3-20,1; р < 0,0001) и диарейный (OR 6,2; 95% CI 2,2-17,8; р = 0,001) синдромы (рис. 2).
Важной анамнестической особенностью больных ХП с ЭНПЖ являлась большая продолжительность заболевания - 14,42 ± 6,69г. по сравнению с 10,09 ± 7,07г. среди больных ХП без ЭНПЖ. Таким образом, по мере
увеличения длительности болезии возрастают шансы наличия ЭНПЖ (OR 1,09; 95% CI 1,025-1,15; р=0,005). По результатам других исследований период между началом заболевания и появлением экскреторной недостаточности в среднем был равен 5-10 годам и зависел от этиологии ХП [Amman R.W. et al., 1984; Layer P. et al., 1994].
болевой астенический синдром синдром
диареиныи снижение синдром массы тела
Ш XII с ЭНПЖ □ ХП без ЭНПЖ
Рис. 2. Сравнительная характеристика клинических проявлений хронического панкреатита, в зависимости от наличия или отсутствия ЭНПЖ Примечание * р < 0,05
В проведенном исследовании этиологический фактор ХП не влиял на возникновение ЭНПЖ (рис. 3). В целом в исследовании преобладал билиарнозависимый ХП.
билиарно- поздний алкогольный ранний дтомета- сложного геггеза зависимый ипиопатический_идиопатический боличсский
¡ХПсЭНПЖ ПХП без ЭНПЖ
Рис. 3. Характеристика этиологических форм ХП, в зависимости от наличия или отсутствия ЭНПЖ
У больных ХП в зависимости от наличия или отсутствия ЭНПЖ не выявлено достоверных различий в характере сопутствующих заболеваний, проведенных оперативных вмешательствах, а также таких анамнестических факторов как злоупотребление алкоголем (р = 0,3) и курение (р = 0,85). Алкоголь, по многочисленным данным, является ведущим этиологическим фактором хронического панкреатита, но не является ведущим фактором развития собственно экскреторной недостаточности Г1Ж.
Все больные с хроническим панкреатитом наблюдались и получали лечение в течение нескольких лет. Через один год проводилось полное повторное клиническое обследование с оценкой изменения концентрации ПЭ 1 в кале среди больных ХП и ЭНПЖ. Определение концентрации ПЭ 1 в кале было выполнено 17 пациентам. В работе не выявлено достоверных различий в уровне ПЭ 1 в кале исходно и через 1 год: 105,6 ± 54,4 мкг/г кала и 118,4±41,6 мкг/г кала (р=138) соответственно (рис. 4). Эти данные подтверждают стойкое постоянное снижение экскреторной функции ПЖ.
9 10 11 12 13 14 15 16 Получай
Рис. 4. Концентрация ПЭ 1 в кале исходно и через 1 год у больных хроническим панкреатитом с экскреторной недостаточностью ПЖ. Примечание: 200 мкг/г кала - нормальное значение ПЭ 1.
Ультразвуковая картина ПЖ у пациентов с ХП в зависимости от наличия или отсутствия ЭНПЖ. Диагностика «классического» ХП надежна при УЗИ. В основу диагноза «Хронический панкреатит» положены достоверные критерии хронического панкреатита по Марсельско-Кембриджской классификационной системе структурных изменений ПЖ, 1996. Существует данные, что совпадение гистологической картины при ХП по результатам аутопсии с прижизненными данными УЗИ составляет 83,3% случаев [Маев И.В., 2003], поэтому, в связи с трудиодоступностью ПЖ для морфологического исследования, при постановке диагноза «Хронический панкреатит» использовались данные ультразвуковых исследований ПЖ. Анализируя различные ультразвуковые признаки ХП, выявлено, что в группе больных ХП с ЭНПЖ достоверно более часто встречалась неровность контура ПЖ (47,4% случаев) (ОЯ 3,1; 95% С1 1,1-6,9; р = 0,003). При ХП в половине случаев выявляют неровные контуры железы за счет формирования втяжений и выпуклостей. Наряду с изменениями контуров органа изменяется и его форма. Чаще всего это происходит при локальном увеличении отдельных анатомических областей [Бацков С.С., 1995], Достоверных различий между группами в отношении других сонографических признаков хронического панкреатита выявлено не было.
Распределение пациентов в данном исследовании на группы по морфологическим признакам представлено на рис. 5. В основу разделения на группы взята классификация Ивашкина В.Т. и соав., 1990.
ннтерстициаль- паренхи- фиброзно- псевдоту- киетозный
но-отечный матозный склеротический морозный
Ш ХП с ЭНПЖ □ ХП без ЭНПЖ
Рис. 5. Характеристика ХП по морфологическим признакам в зависимости от наличия или отсутствия ЭНПЖ
Основные лабораторные показатели при хроническом панкреатите, в зависимости от наличия или отсутствия экскреторной недостаточности поджелудочной железы. В клинической практике достаточно широко применяют определение в сыворотке крови липазы, имеющей в основном панкреатическое происхождение [Коротько Г.Ф., 2002]. Снижение уровня липазы в крови является специфичным в отношении фиброза ПЖ, как исхода ХП и муковисцидоза [Маев И.В., 2003, \Valkowiak I et а1., 2004]. По полученным данным, в группе больных ХП с ЭНПЖ уровень липазы был достоверно ниже, чем в группе с ХП без ЭНПЖ (р<0,0001). Количество пациентов с нормальным или сниженным уровнем липазы достоверно больше в группе больных ХП с ЭНПЖ (63 %) по сравнения с группой больных ХП и нормальным уровнем ПЭ 1 (23 %). При проведении унивариантного логистического регрессионного анализа выявлено увеличение шансов развития экскреторной недостаточности при ХП при нормальной или сниженном уровне липазы в 5,2 раза (СЖ 5,2; 95% С1 2,112,4; р< 0,0001).
Достоверных различий между группами по результатам показателей периферической крови, основным биохимическим показателям сыворокти крови, результатам копроскопического исследования не выявлено
Характеристика больных с относительной ЭНПЖ. При отсутствии первичного заболевания ПЖ ряд патофизиологических механизмов может приводить к снижению концентрации ферментов ПЖ в просвете кишки. К таковым относится: уменьшение эндогенной стимуляции синтеза ферментов ПЖ за счет расстройств высвобождения интестинальных гормонов (холецистокинина, секретина и других), внутрипросветная инактивация ферментов, а также дискоординация между моторной и секреторной функциями ЖКТ. В результате развиваются относительная панкреатическая недостаточность, приводящая к нарушениям пищеварения. Группа пациентов с относительной ЭНПЖ отличалась большой неоднородностью. В нее вошли пациенты с поражением тонкой кишки (энтеропатии различного геиеза:
лямблиозная, глютеновая; болезнь Крона), с пострезекционными синдромами (гастрэктомия, резекция тонкой кишки) (таб. 2).
Полагают, что в основе патогенеза относительной ЭНПЖ при целиакии, а также при хронической форме лямблиоза лежит снижение синтеза стимуляторов секреции ПЖ, вследствие атрофии слизистой 12-перстной кишки, а также асинхрония между транзитом пищи и поступлением желчи и панкреатических ферментов в тонкую кишку [Carroccio A. et al., 2001; Keller J., Layer P., 2005]. При соблюдении аглютеновой диеты в течение 6-12 месяцев, а также после проведения противолямблиозной терапии происходит купирование клинических проявлений с тенденцией к морфологическому восстановлению нормальной структуры слизистой оболочки тонкой кишки [Логинов А.С., Парфенов А.И, 2000].
Частичная или полная резекция желудка или тонкой кишки, с развивающимися после этого пострезекционными расстройствами, приводят к дефициту ферментов ПЖ, главным образом за счет асинхронии между секрецией ферментов ПЖ и желчи и поступлением пищи в просвет кишечника [Keller J., Layer P., 2005]. Согласно литературным данным снижение экскреторной функции ПЖ наблюдается у 5-15 % пациентов с болезнью Крона. По данным литературы это связано с нарушением регуляции панкреатической секреции и расбалансировкой между секреторной и моторной функциями ЖКТ [Angelini G. et al., 1996; Keller J. et al., 2001].
Характеристика больных с относительной экскреторной недостаточностью
ПЖ, вошедших в исследование
Патология ti Возраст, (М ±т) лет Пол М/Ж ПЭ1 кала (М ± т), мкг/г кала Давность симптомов ЭНПЖ, (М ±т) лет
Лямблиозная энтеропатия 9 34,8 ± 4,0 от 30 до 40 4/5 158,3 ±25,7 от 137,5 до 195 2,2 ± 1,3 от 1 до 4
Глютеновая энтеропатия (целиакия) 6 26,0 ±2,8 от 24 до 28 3/3 77,0 ± 43,8 от 46 до108 4,5 ±2,1 от 3 до 6
Гастрэктомия 2 52,0 0/2 136,0 1,5
Болезнь Крона 1 21,0 0/1 143,5 2,0
Синдром короткой кишки 1 16,0 0/1 150,0 3,0
Итог 19 33,6 ± 10,9 от 16 до 56 7/12 137,4± 38,3 от 46 до 195 3,1±2,3
В исследование вошли по одному пациенту с болезнью Крона и резекцией тонкой кишки и 2 пациента с гастрэктомией. Как правило, при этих заболеваниях полной нормализации пищеварения не происходит, даже если проводится необходимая патогенетическая терапия [Логинов A.C., Парфенов А.И., 2000; Keller J., Layer P., 2005].
Все пациенты с относительной ЭНПЖ находились под динамическим наблюдением, которое включало периодические осмотры, при необходимости корректировалась терапия. При повторном определении концентрации ПЭ 1 через 1 год у 6 пациентов показатели ПЭ 1 в кале вернулись к норме. Это были больные с лямблиозной или глютеновой энтеропатией. У больных с болезнью Крона и гастрэктомией сохранилась сниженная концентрация ПЭ 1 в кале, т.е. ЭНПЖ (рис. 6).
лямблиозная целиакия болезнь Крона гастрэктомия энтеропатия Ш исходно □ через 1 год
А исходно ♦ через 1 год
Рис. 6 Результаты обследования пациентов с относительной экскреторной
недостаточностью ПЖ исходно и через 1 год.
Примечания: 200 мкг/г кала - нормальное значение ПЭ 1; * - р < 0,05
Сравнительная характеристика больных с различными вариантами внешнесекреторной недостаточности ПЖ. В группу с абсолютной ЭНПЖ вошли пациенты с достоверным диагнозом хронического панкреатита, в том числе после оперативного лечения (операции на ПЖ по поводу ХП) и ЭНПЖ по результатам эластазного теста (п = 38). Для проведения сравнения в связи с большой неоднородностью в группу с относительной ЭНПЖ были включены пациенты с лямблиозной и глютеновой энтеропатиями (и = 15) (табл. 3).
Анализ клинико-анамнестических данных у пациентов с различными вариантами ЭНПЖ выявил следующие достоверные различия: пациенты с относительной ЭНПЖ моложе ((Ж 1,19; 95% С1 1,06-1,34; р = 0,002) и имеют более короткий анамнез заболевания (ОЛ 1,7; 95% С11,17-2,4; р = 0,004).
К клиническим особенностям следует отнести достоверно более высокую частоту диарейного синдрома среди пациентов с относительной ЭНПЖ (100%), по сравнению с больными с абсолютной ЭНПЖ (52,6%).
Шансы выявления относительной ЭНПЖ при диарейном синдроме возрастает в 8,9 раза (СЖ 8,9; 95% С1 1,01-78,1; р = 0,049). Так же среди пациентов с относительной ЭНПЖ достоверно чаще встречалось снижение индекса массы тела (ИМТ < 19 кг/м2) (ОЯ 5,3; 95% С1 1,04-26,58; р = 0,044) (рис. 7). По данным литературы основными клиническими проявлениями относительной экскреторной недостаточности, вызванной энтеропатиями, являются вздутие живота, диарея и похудание. Болевой синдром, как правило, нетипичен [Логинов А.С., Парфенов А.И., 2000].
Сравнительная характеристика больных с абсолютной и относительной
Показатель Абсолютная ЭНПЖ Относительная ЭНПЖ Р
Количество больных 38 15
Пол п (%) женщины 30 (78,9 %) 8 (53,3 %) 0,15
мужчины 8(21,1%) 7 (46,7 %)
Возраст средний М+ т 55,7 ± 11,2 34,6 ± 6,5 < 0,0001
Давность симптомов, М+ т, лет 13,4 ±4,5 3,4 ±2,6 < 0,0001
ПЭ 1 в кале, М+ т, мкг/г/к М+т 119,3 ±53,3 138,9 ±43,2 0,309
колебания от 39,2 до 197 от 46 до 195
ИМТ, М+ т, кг/м'2 28,4 ± 6 23,8 ± 4,2 0,034
ИМТ < 19 кг/м" (% от Ы) 13,2 44,4 0,032
[-1 ^ 5,6 52,6 1 гатш 1^11144^1
абдоминальный астенический диарейный снижение болевой синдром синдром синдром индекса массы __тела
Рис. 7. Частота основных клинических проявлений у пациентов с абсолютной и относительной ЭНПЖ. Примечания: * - р < 0,05
Также на втором этапе проведено сравнительное исследование эффективности использования ферментного препарата Креон 25000 ЕД при диарейном синдроме, вызванном экскреторной недостаточностью Г1Ж различного происхождения. Оценка эффективности осуществлялась на 14
день по купированию диарейного синдрома. В исследование вошли 19 пациентов с относительной и 20 пациентов с абсолютной экскреторной недостаточностью ПЖ.
У больных ХП с ЭНПЖ (абсолютная ЭНПЖ) купирование диарейного синдрома было зафиксировано в 95% случаев, а среди пациентов с относительной ЭНПЖ достоверно реже - в 58,3%. При этом шансы выявления абсолютной экскреторной недостаточности при диарейном синдроме купированном применением ферментных препаратов возрастают в 13,5 раза ((Ж 13,5; 95% С1 1,3-137,4; р = 0,027) (рис. 8). Полученные данные подтверждают точку зрения ведущих клиницистов о том, ферментные препараты более эффективны при абсолютном варианте ЭНПЖ. При относительной недостаточности ПЖ следует, прежде всего, влиять на причину, снижающую активность ферментов, и лишь затем сочетать это воздействие с назначением ферментных препаратов [Губергриц Н.Б., 2003].
абсолютня ЭНПЖ □ относительна ЭНПЖ
Рис. 8. Купирование диарейного синдрома при терапии ферментным препаратом у пациентов с абсолютной ЭНПЖ (п= 20) и относительной ЭНПЖ (п = 19) на 14 день. Примечание: * - р < 0,05
1. Экскреторная недостаточность поджелудочной железы у пациентов с хроническим панкреатитом ассоциирована с длительностью заболевания (011 1,09; 95% СГ 1,025-1,15; р=0,005). Среди клинических проявлений хронического панкреатита при наличии внешнесекреторной недостаточности достоверно чаще встречались диарейный синдром (52,6%) (ОК 6,2; 95% С1 2,2 - 17,8; р=0,001) и синдром астении (76,3%) (011 6,8; 95% С1 2,3 - 20,1; р<0,0001), а среди лабораторных показателей: нормальный или сниженный уровень липазы сыворотки крови (ОН 5,2; 95% С1 2,1-12,4; р< 0,0001); неровность контуров поджелудочной железы при ультразвуковом исследование органов холедохопанкреатической зоны (011 3,6; 95 % С1 1,5-8,8; р=0,004).
2. Частота экскреторной недостаточности поджелудочной железы у лиц с хроническим панкреатитом (по результатам эластазного теста) составила 36,5%.
3.1. Группа больных с внепанкреатическими причинами экскреторной недостаточности поджелудочной железы отличается большой гетерогенностью и включает заболевания тонкой кишки (лямблиозная,
глютеновая энтеропатии, болезнь Крона), пострезекционные расстройства желудочно-кишечного тракта (резекция тонкой кишки, гастрэктомия).
3.2. Пациенты с относительной экскреторной недостаточностью поджелудочной железы, достоверно моложе ((Ж 1,19; 95% С1 1,06-1,34; р=0,002) и имеют более короткий анамнез заболевания (ОК. 1,7; 95% С11,17-2,4; р=0,004), так же у них достоверно чаще выявляется диарейный синдром (100%) (СЖ 8,9; 95% С1 1,01-78,1; р = 0,049) и снижение индекса массы тела (ИМТ < 19 кг/м2) (44,4%) ((Ж 5,3; 95% С.1 1,04-26,58; р = 0,044) по сравнению с пациентами с абсолютной экскреторной недостаточностью ПЖ.
3.3. Купирование диарейного синдрома при проведении заместительной ферментной терапии у больных с абсолютной недостаточностью поджелудочной железы возникает достоверно чаще, чем у пациентов с относительной недостаточностью (СЖ 13,5; 95% С1 1,3-137,4; р=0,027).
4. Концентрация панкреатической эластазы 1 в кале через 1 год сохраняется на прежнем уровне у всех пациентов с абсолютной экскреторной недостаточностью (р=0,138). Концентрация эластазы 1 возвращается к нормальным значениям у пациентов с энтеропатиями различного генеза в сочетании с относительной экскреторной недостаточностью, после проведения специфической этиотропной и патогенетической терапии (р<0,0001).
1. Исследование экскреторной функции поджелудочной железы целесообразно проводить, как при патологии самой поджелудочной железы (хроническом панкреатите), так и при других внепанкреатических заболеваниях желудочно-кишечного тракта: заболеваниях тонкой кишки (энтеропатии различного генеза (глютеновая, лямблиозная), болезнь Крона с поражением тонкой кишки), пострезекционных расстройствах желудочно-кишечного тракта (резекция желудка и тонкой кишки).
2. Больных хроническим панкреатитом при наличии факторов, повышающих вероятность наличия экскреторной недостаточности поджелудочной железы (большая длительность заболевания, наличие синдрома астении, диарейного синдрома, нормального или сниженного уровня липазы сыворотки, неровности контуров поджелудочной железы по данным визуализирующих исследований) необходимо направлять для оценки ее экскреторной функции.
3. К факторам риска наличия относительной экскреторной недостаточности поджелудочной железы относятся пациенты с отсутствием достоверных признаков хронического панкреатита по данным визуализирующих исследований, с коротким анамнезом заболевания, молодого возраста, с диарейным синдромом и пониженным индексом массы тела (менее 19 кг/м2), а также неполным купированием диарейного синдрома ферментными препаратами.
4. Для исследования экскреторной функции поджелудочной железы простым и удобным методом является определение концентрации панкреатической эластазы 1 в кале иммуноферментным методом с моноклональныади антителами к эластазе 1.
5. При экскреторной недостаточности поджелудочной железы необходима заместительная терапия ферментными препаратами, которая более эффективна при абсолютном варианте. Для купирования относительной экскреторной недостаточности следует пытаться устранить причину ее вызвавшую.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Осипенко М. Ф., Ю. Ю.Венжина Проблемы экскреторной недостаточности поджелудочной железы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № 4. - С. 44 - 47.
2. Григорьева И.Н., Никитенко Т.М., Романова Т.И., Осипенко М.Ф., Венжина Ю.Ю. и др. Полиморфизм гена Аполипопротеина Е, желчнокаменная болезнь и панкреатит // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - № 4 (122). - С. 80 - 87.
3. Венжина Ю.Ю., М. Ф. Осипенко Клиническая характеристика различных вариантов внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2007. - № б.-С. 102-105.
4. Венжина Ю.Ю., Осипенко М.Ф., Данильчева Т.В.Экскреторная недостаточность поджелудочной железы: современная диагностика, влияние различных лекарственных препаратов // В материалах пленума НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии», 23-24 ноября 2004. - С. 250-251.
5. Осипенко М. Ф. , Ю. Ю.Венжина Факторы риска формирования внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы 11 Российской Гастроэнтерологической недели, 10 - 12 октября, 2005г„ Москва. - 2005.
6. Григорьева И.И., Никитенко Т.М., Романова Т.Н., Осипенко М.Ф., Венжина Ю.Ю.Уровень полиморфизма генов PRSS1 и GP11B/111A у больных острым и хроническим панкреатитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии:: Материалы 12 Российской Гастроэнтерологоческой недели, Москва. - 2006. - №5, приложение №28 - С. 119
7. Григорьева И.Н., Романова Т.Н., Никитенко Т.М., Симонова Т. И., Осипенко М.Ф., Венжина Ю.Ю.Качество жизни у больных острым и хроническим панкреатитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии:: Материалы 12 Российской Гастроэнтерологоческой недели, Москва,- 2006. - № 5, приложение № 28 - С. 65.
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ: ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ЖКБ - желчно-каменная болезнь ИМТ - индекс массы тела ПЖ - поджелудочная железа ПЭ 1 - панкреатическая эластаза 1 СД - сахарный диабет
ЭНПЖ - экскреторная недостаточность поджелудочной железы
Соикатель Венжина Ю.Ю.
Подписано в печать 11.10.07 г. Формат 60 84 / 16 Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100 -ж. Заказ № 7837
Отпечатано в типографии ЗАО «Кант» Г Новосибирск. улЛТриш, игтсл. (ЗЮ]35ИК>-19