МУТАЦИИ КАК ПРИЧИНЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Основная причина приобретения генотипом свойства вызывать болезни как дискретные наследственные признаки и обуславливать через экспрессию в фенотипе предрасположенности к болезни палигенные заболевания - это мутации (лат.
Если внезапные изменения фенотипа клетки или организма нельзя связать с обычными генетическими явлениями, а микроскопическое исследование не выявляет хромосомных аберраций, то причина изменений фенотипа скрыта на уровне генов. Генная или точечная мутация - результат изменения нуклеотидной последовательности молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в определенном участке хромосомы. Это изменение последовательности нуклеотидных оснований в мутантном гене воспроизводится при транскрипции в структуре информационной рибонуклеиновой кислоты и меняет последовательность аминокислот в полипептидной цепи, образующейся в результате трансляции. Существуют различные типы точечных мутаций, обусловленных добавлением, выпадением или перестановкой пар нуклеотидов в гене.
В результате мутации появляется новая нуклеотидная последовательность ДНК, которой не было в генетическом материале гамет родителей больного. Гаметические мутации аллелей генов переходят в генотип потомков, в том числе и как причины болезней. Соматические мутации могут приводить к ряду изменений генома клеток, которые меняют фенотип клетки таким образом, что она становится злокачественной.
Конформационная мутация - это следствие замены одного нуклеотида другим в нуклеотидной последовательности ДНК с изменением пространственного строения ее двойной спирали.
Если мутация меняет генетический материал таким образом, что меняются молекулярная структура и функции продуктов генов, то она искажает информацию, хранимую геномом клетки или организма. Такую мутацию называют искажающей биологический смысл наследственной информации (англ. missense mutation - мутация, искажающая смысл). В этом контексте под биологическим смыслом понимают функционирование генетического материала, направленное на поддержание нормальных функций клеток и всего организма. Искажающую смысл мутацию составляют изменения кодонов, в результате которых они начинают кодировать другие аминокислоты. Под не имеющей смысла мутацией (англ. nonsense mutation) понимают изменение нуклеотидной последовательности ДНК, нарушающее нормальное транскрибирование кодонов, которые кодируют информационный сигнал к остановке трансляции с матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Биологического смысла такая мутация не имеет. Более того, она может изменить экспрессию генов на уровне трансляции с мРНК.
Точечная мутация представляет собой замену одной пары спаренных нуклеотидных оснований ДНК на другую. В силу вырожденного кода ДНК это не всегда искажает информацию, хранимую кодоном, претерпевшим мутацию. Точечную мутацию, которая вследствие вырожденного кода ДНК не приводит к изменению информации, хранимой геном, и не меняет молекулярную структуру его продукта, называют молчащей мутацией. Если мутация меняет нуклеотидную последовательность ДНК и структуру продукта гена, то нарушение функции протеина возникает необязательно. Дело в том, что для модуляции функций белков необходимо изменение структуры функционально и биохимически активной части белковой молекулы. Если мутация как изменение структуры кодонов ДНК меняет экспрессию гена таким образом, что меняется строение активной части молекулы белка (фермента, элемента рецептора и т.
Точечная мутация может трансформировать кодон, кодирующий определенную аминокислоту в полипептидной цепи продукта гена, в кодон, которой при нормальном функционировании генетического материала кодирует сигнал к прекращению трансляции. В результате мутантный ген начинает экспрессировать белок с неполноценной абортивной структурой. Тран- зиционная мутация - это изменение нуклеотидной последовательности ДНК, состоящее из замены одного пурина на другой (аденина на гуанин, и наоборот) или одного пиримидина на другой (цитидина на тимидин, и наоборот). Трансверзионная мутация - это точечная мутация, состоящая в замене одного пурина на пиримидин, и наоборот.
Мутагены - это воздействия любой природы на генетический материал, обуславливающие мутации. Выделяют экзогенные и эндогенные мутагены. К экзогенным мутагенам химической природы (химические мутагены) относят некоторые пестициды (гербициды, фунгициды, инсектициды), субстраты промышленного химического синтеза и продукты химической промышленности (формальдегид, ацетальдегид, уретан, хлорпрен, эпоксиды, бензол и др.), а также некоторые лекарственные вещества (ртутные соединения, коффеин, препараты на основе мышьяка, цитостатики - цик-
лофосфамид, митомицин С, 5-фторурацил и др.). Экзогенными химическими мутагенами могут быть пищевые добавки (цикламаты, ароматические углеводороды, тартразон). К экзогенным мутагенам физической природы (физические мутагены) относят все виды ионизирующей радиации и ультрафиолетовые лучи.
Эндогенные химические мутагены образуются на путях обмена веществ в организме человека - перекись водорода и липидные перекиси, а также свободные кислородные радикалы (см. главу, посвященную ишемической болезни сердца). После фиксации экзогенных радиоактивных элементов в тканях они становятся источниками физического мутагена, ионизирующего излучения, вызывающего мутации генома клеток, влияя на него во внутренней среде.