Конференция «Эпилептические энцефалопатии. Когнитивные дезинтеграции» Объединения врачейэпилептологов
1 Конференция «Эпилептические энцефалопатии. Когнитивные дезинтеграции» Объединения врачейэпилептологов и пациентов. В 2011 году по инициативе Международного Бюро по эпилепсии (International Bureau for Epilepsy IBE) и при поддержке Международной Лиги по Борьбе с Эпилепсией (ILAE) был утвержден Европейский День Эпилепсии, который отмечается 14 февраля в день святого Валентина покровителя больных эпилепсией в европейских странах. В России покровитель больных эпилепсией святой Трифон, чей праздник так же отмечается 14 февраля. В 2012 году этот праздник отмечался уже во второй раз. Основная тема праздника «Бремя эпилепсии», идея которой заключена в необходимости освобождения больных эпилепсией от бремени социальной стигматизации и дискриминации, связанных с их заболеванием. Празднование в России проходило в два этапа. В первый день празднования - 17 февраля 2012 года в концертном зале Московского Дома композиторов проводился благотворительный праздничный концерт для врачей, пациентов и их близких. Он был организован Фондом помощи больным эпилепсией «Содружество» при участии Объединения врачей-эпилептологов и пациентов. В концерте перед собравшимися слушателями (около 400 человек) выступили молодые талантливые музыканты лауреаты международных и всероссийских конкурсов, обладатели престижных премий и наград в области музыкального искусства юношеского симфонического оркестра России им. Л.В. Николаева (художественный руководитель и главный дирижер Василий Валитов). Во второй день празднования 27 февраля 2012 года Объединением врачей-эпилептологов и пациентов для врачей была организована Конференция «Эпилептические энцефалопатии. Когнитивные дезинтеграции». Конференция традиционно проводилась в гостинице при Даниловском монастыре, где создается особая атмосфера при обсуждении аспектов «священной болезни». В целом в работе Конференции приняли участие 140 делегатов. Конференция проводилась при спонсорской поддержке компаний: генерального спонсора Санофиавентис груп, главных спонсоров ЮСБ фарма и Эйсай, спонсора Валента Фарм, а так же при участии Региональной Общественной Организации «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Фонда «Содружество». Собравшиеся на Конференции почтили минутой молчания память скоропостижно скончавшегося 26 февраля 2012 года великого русского ученого Леонида Ростиславовича Зенкова, доктора медицинских наук, профессора, главного научного сотрудника Лаборатории клинико-электрофизиологических исследований при кафедре нервных болезней лечебного факультета Первого Московского Государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. Леонид Ростиславович Зенков на Конференции «Инновации в эпилептологии» 21 октября 2011 года представлял доклад «Необычные формы симптоматических фокальных эпилепсий». 2
2 СТАТЬИ И ОБЗОРЫ Андрей Сергеевич Петрухин главный детский невролог России, президент Объединения врачейэпилептологов и пациентов выступает с приветственным словом перед собравшимися на концерт. Конференцию по традиции открыл член-корреспондент РАМН, Заслуженны деятель науки РФ, почетный президент Объединения врачей-эпилептологов и пациентов, д.м.н., профессор Московского государственного медикостоматологического университета В.А. Карлов с фундаментальным докладом «Попытка классификации парциальных эпилептических энцефалопатий». Известно, что эпилептический процесс при хронической текущей эпилепсии имеет проградиентную морфологическую основу, что в значительной мере связано с повторными эпилептическими припадками и сопровождающими их аноксиишемическими изменениями в очаге и в наиболее уязвимых структурах мозга.на этом основании было сформулировано положение об эпилептической энцефалопатии как клинико-морфологическом понятии. Владимир Алексеевич предложил выделять с практических позиций два типа эпилептической энцефалопатий: с клиническим проявлением эпилептических приступов, речевыми, когнитивными и поведенческими расстройствами; без эпилептических припадков, с наличием только речевых, когнитивных и поведенческих расстройств. Если при эпилептической энцефалопатии первого типа диагноз очевиден по клиническим проявлениям заболевания, то при энцефалопатии второго типа он может быть только заподозрен и подтвержден ЭЭГ, в ряде случаев только с применением полиграфии ночного сна. Далее в своем докладе В.А. Карлов представил Классификацию эпилептических энцефалопатий, иллюстрированную значительным количеством электроэнцефалограмм пациентов. В.А. Карлов отметил проблемы, связанные с терапевтическими подходами. В лечении эпилептических энцефалопатий сочетаются два взаимоисключающих принципа: немедленное начало и наоборот, не торопиться с началом. Основное значение имеют, при наличии соответствующей клиники, данные ЭЭГ: регистрация типичной эпилептической, а тем более гигантскоамплитудной остромедленноволновой активности, как правило, требует немедленного старта терапии. Средством выбора являются АЭП, обладающие широтой действия: вальпроаты, ламотриджин и леветирацетам, при электрическом статусе сна этосуксимид или их комбинации. В целом, при регистрации доброкачественных разрядов детского возраста, как правило, решение принимается после дополнительных обследований, прежде всего психологического тестирования, либо оценки последующей динамики заболевания. Главный детский невролог РФ, президент «Объединения врачейэпилептологов и пациентов», д.м.н., профессор А.С. Петрухин сделал общий доклад «Нейропсихиатрические аспекты эпилепсии у детей». Эпилепсия представляет собой заболевание, стоящее на стыке неврологии и психиатрии. Это связано не только с тем, что Андрей Сергеевич Петрухин, Владимир Алексеевич Карлов и Константин Юрьевич Мухин председатели симпозиума. 3
3 Психические расстройства при эпилепсии у детей РАННИЙ ВОЗРАСТ Умственная отсталость ДЕТСКИЙ ВОЗРАСТ ЮНОШЕСКИЙ ВОЗРАСТ Когнитивные нарушения АУТИЗМ Психозы и аффективные расстройства Изменения личности глишроидия; эксполозивность; религиозность; шизоидный тип; психоастенический тип; паранояльный тип Этиология и характер психических расстройств при эпилепсии в младенческом и раннем детском возрасте Эпилептические энцефалопатии Миоклоническая энцефалопатия Синдром Отахара Синдром Отахара II Злокачественные мигрирующие Парциальные приступы младенчества Синдром Драве Синдром Веста Характер психических расстройств Умственная отсталость Симптоматический аутизм Нейропсихиатрические проблемы и психические нарушения в детском возрасте (дошкольном и младшем школьном) ФОРМЫ ЭПИЛЕПСИИ НАРУШЕНИЯ Нейропсихиатрические проблемы в юношеском возрасте Расстройства высших психических функций Расстройства психики Роландическая эпилепсия Роландическая эпилепсия атипичная Симптоматическая фокальная эпилепсия Синдром Леннокса-Гасто Синдром Ландау-Клеффнера Эпилепсия с ESES и CSWS Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция Дисфазия развития Оро-лингво-буккомоторная диспраксия Аутизм. Приобретенный лобный синдром Гиперактивность. Снижение ВПФ Аутистический регресс Аутистический регресс Психозы Нарушение памяти Нарушение мышления Нарушение счета Расстройства предметной деятельности Расстройства речи Аффективные нарушения 40% Тревожные расстройства 60% Агрессивность Психозы иктальные состояния могут проявляться психическими нарушениями, но так же и с фактом, что в перииктальных периодах, а так же в межприступном периоде пациента могут беспокоить изменения когнитивных функций, а так же аффективно-личностные нарушения, что объективно нашло свое отражение в современном определении эпилепсии. В целом, у 30-60% больных с эпилепсией наблюдаются нейропсихиатрические проблемы. Психосоциальные проблемы для пациентов часто выходят на первый план, включая случаи, когда контроль над приступами еще не достигнут, а так же и по достижению контроля над ними. Существуют определенные различия между нарушениями когнитивных и поведенческих функций в детском и во взрослом возрастах. Особенностью эпилепсии у детей является влияние эпилептических приступов и антиэпиептических препаратов (АЭП) на развитие структур центральной нервной системы и на формирование высших психических функций (ВПФ), обеспечивающих адаптацию организма ребёнка к условиям внешней среды. Это отражается в более выраженных изменениях личностной сферы и функций, составляющих основу когнитивной деятельности (внимание, гнозис, память, мышление). В свою очередь, пластичность психических процессов у детей обусловливает возможность компенсации нарушений при направленной коррекции. Кроме того, у детей встречаются особые состояния ранние злокачественные эпилептические энцефалопатии и когнитивные дезинтеграции. В целом, развитие описываемых нарушений полиэтиологично. Имеет значение так же и назначение АЭП в моно- или политерапии (ятрогения), а так же несвоевременное назначение АЭП. На фоне проводимой антиэпилептической терапии когнитивные расстройства могут иметь чаще всего дозозависимый транзиторный или более продолжительный характер, однако могут развиваться и хронические побочные эффекты АЭП с перманентным, в некоторых случаях прогрессирующим, нарушением когнитивных функций. В большинстве случаев транзиторные когнитивные нарушения трансформируются в перманентные и даже прогрессирующие при длительном течении эпилепсии, резистентной к антиэпилептической терапии. Описываемые расстройства могут приводить к 4
4 СТАТЬИ И ОБЗОРЫ социальной дезадаптации и стигматизации, которые, в свою очередь, оказывают негативное влияние на нарушения в высшей психической сфере. Может создаваться так называемый «порочный круг». В настоящее время известно, что не у всех больных с эпилепсией развиваются когнитивные и аффективно-личностные нарушения, очевидно, благодаря своевременной и точной диагностике и современной антиэпилептическиой терапии, а также возможностям коррекции нарушений. Одной из наиболее часто встречающихся когнитивных проблем у больных с эпилепсией является нарушение памяти. Пациентов с эпилепсией могут так же беспокоить проблемы, связанные с нарушением внимания. В частности в рамках синдрома СДВГ (синдрома гиперактивности с дефицитом внимания). Нарушение внимания может беспокоить больных с абсансными формами эпилепсии. Речевые проблемы (чаще в чтении и письме) могут возникать у больных с эпилепсией без нарушений интеллекта. Описаны эпилептические синдромы со специфическими речевыми нарушениями. Например, синдром или афазия Ландау-Клеффнера. Диагностика данного синдрома бывает затруднена в связи с тем, что у отдельных пациентов эпилептические приступы не развиваются. У некоторых больных припадки, наоборот, могут предшествовать афатическим нарушениям. Группа эпилептических синдромов, для которых патогномонично снижение интеллекта, ранние злокачественные энцефалопатии у детей, у которых приступы манифестируют в большинстве случаев на первом году жизни. У большинства выживших пациентов интеллектуальные нарушения либо манифестирующие практически одновременно с дебютом приступов или ассоциирующиеся с задержкой психического развития, являются одним из основных симптомов болезни, в дальнейшем интеллектуальные нарушения могут приобретать характер плато. Нарушения интеллекта отмечаются у больных с такими заболеваниями, как синдром Кожевникова-Расмуссена, прогрессирующие формы эпилепсии с миоклонусом. У детей с электрическом статусом медленно-волнового сна интеллектуальный дефицит, который отмечается даже в отсутствие приступов, может регрессировать по мере редукции эпилептиформной активности на ЭЭГ. В случае если терапия начинается несвоевременно, интеллектуальные нарушения могут приобретать стойкий характер. Однако в настоящее время убедительно показано, что и в случаях, когда терапия назначалась вовремя, в дальнейшем все равно может сохраняться интеллектуальный дефицит. Многие исследователи рекомендуют для улучшения когнитивных функций как можно раньше обеспечить надежный контроль над приступами, избегать назначения препаратов «старых групп» и назначать с осторожностью топирамат. В отдельных случаях рекомендован пересмотр антиэпилептической терапии: уменьшение числа препаратов в комбинации, замена препаратов, применение препаратов с отсутствием негативного влияния на когнитивные функции действием вальпроата, окскарбазепина, ламотриджина, габапентина, леветирацетама, лакосамида. Значительную роль в коррекции дефицита высшей психической сферы играет направленная психологическая коррекция. Необходимо учитывать возможности назначения симптоматической терапии, в частности препарата ноотропного ряда пантокальцина. Второй доклад профессора А.С. Петрухина был посвящен «Инновациям в лечении эпилепсии в России». Поиск возможностей для увеличения эффективности АЭП включает: синтез новых лекарственных формул или модификацию уже синтезированных молекул, определение новых показаний к назначению, поиск новых лекарственных форм, новых рациональных комбинаций препаратов и другие. Современные методы решения проблемы побочных эффектов АЭП включают: профилактику (назначение АЭП с учетом общего соматического и психического здоровья пациента и его ближайших родственников), коррекцию побочных эффектов, мониторинг состояния: своевременные обследования, консультации специалистов. На российском фармацевтическом рынке широко представлены новые формулы АЭП с новыми механизмами действия. В России в 2010 был зарегистрирован лакосамид (вимпат) для лечения фокальных эпилепсий у пациентов старше 16 лет в комбинированной терапии. У лакосамида открыт новый противоэпилептический механизм. Препарат избирательно усиливает медленную инактивацию натриевых каналов без влияния на быструю инактивацию, в результате чего происходит: стабилизация гипервозбудимых нейрональных мембран, нормализация порогов активации и ингибирование повторяющихся нейрональных разрядов. В настоящее время представлена как таблетированная форма лакосамида, так и внутривенный раствор, который является альтернативой для пациентов, временно неспособных принимать препарат per os. В настоящее время на территории РФ на стадии регистрации находятся и другие новейшие противоэпилептические препараты: зонисамид (зонегран) в капсулах в качестве дополнительного лекарственного препарата у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с и без вторичной генерализации и руфинамид (иновелон) в таблетках в качестве дополнительного лекарственного препарата при лечении эпилептических припад- 5
5 ков, ассоциированных с синдромом Леннокса Гасто у пациентов старше 4 лет. У зонисамида механизм действия комплексный, однако до конца не раскрыт. Предполагается, что он воздействует на потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы, а так же снижает активность нейронов посредством гамма-аминомасляной кислоты. Руфинамид является модулятором натиевых каналов. В США был зарегистрирован в 2004г., в Европе 2007г. В клинических исследованиях убедительно доказана его эффективность в терапии дропатак (уменьшает их на 42,5%, а эффект становится заметным уже в первые 2 недели). Недавно было показано, что руфинамид может быть эффективным в комплексной терапии эпилептических энцефалопатий и эпилептических синдромов, помимо синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Драве, злокачественных мигрирующих парциальных приступах младенчества и других (G.Coppola, 2010). Одним из методов поиска новых лекарств является модификация уже синтезированных молекул. В России в настоящее время проходит государственная регистрация новейшего препарата перампанел (файкомпа) в таблетках, который является селективным антагонистом AMPA-рецептора глутамата для лечения фокальных эпилепсий, резистентных к предыдущим протовоэпилептическим препаратам. Регистрируется так же препарат эсликарбазепин (эксалиеф) в таблетках для лечения фокальных приступов с и без вторичной генерализации. Препарат уже зарегистрирован во многих европейских странах и успешно применяется в соответствии с показаниями и в особенности при проблемах с переносимостью карбамезепина и окскарбазепина. Утверждены новые показания к назначению отдельных АЭП. Например для леветирацетама (кеппры) раствора для приема внутрь (1 мл содержит 100 мг леветирацетама). Препарат показан в качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией и в составе комплексной терапии: при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 1 месяца, страдающих эпилепсией; миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией; первичногенерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией. Как уже сообщалось, еще одна возможность для улучшения показателей эффективности и переносимости антиэпилептической терапии создание новых лекарственных форм препаратов, уже существующих в определенных лекарственных формах, чаще всего в таблетках. Например, в России была зарегистрирована новая форма вальпроата с пролонгированным действием Депакин хроносфера. Ее разработка была продиктована одной из основных проблем в лечении эпилепсии недостаточным соблюдением режима приема препарата, особенно при 3-х кратном приеме, что является основной причиной срыва ремиссии и неэффективного контроля припадков. У большого числа пациентов (преимущественно детского возраста и лиц с нарушением самоконтроля) имеются трудности проглатывания таблеток или капсул с активным веществом. Лекарственная форма микрогранулы (Депакин хроносфера) представляет собой безвкусные сферические гранулы диаметром 400 микрон, расфасованные в пакетики по 100, 250, 500, 750 и 1000 мг, что обеспечивает достаточно широкий диапазон дозировок с возможностью их еще более тщательного подбора. Препарат насыпается на поверхность мягкой пищи или напитка комнатной температуры и потребляется вместе с ними. Можно также просто высыпать порошок в рот и запить его водой. Причем, показано отсутствие взаимодействия пищи с Депакином хроносфера. Препарат полностью биоэквивалентен другим пролонгированным формам Депакина. Дополнительными преимуществами вальпроевой кислоты являются: прогнозируемый профиль безопасности, предсказуемость появления 6
6 СТАТЬИ И ОБЗОРЫ Варианты когнитивной эпилептиформной дезинтеграции и схожих синдромов 1. Нарушения речевой функции. А. Синдром Ландау Клеффнера (Landau & Kleffner, 1957). B. Эпилептическая дисфазия с ранним дебютом (Echenne и соавт., 1992). C. Приобретенный эпилептический оперкулярный синдром (оро-букко-лингво-моторная диспраксия) (Fejerman & Di Blasi, 1987; Roulet-Perez и соавт., 1989). 2. Нарушения поведения. A. Психопатоподобный синдром. B. Шизофреноподобный синдром. C. Детский эпилептиформный аутистический регресс (Nass и соавт., 1998; Mantovani, 2000). D. Приобретенный эпилептический лобный синдром (Roulet-Perez и соавт., 1993). 3. Редкие типы нарушений. A. Алексия. B. Акалькулия. C. Синдром Герстманна (Morris и соавт., 1984). D. Слуховая агнозия (Fowler и соавт., 2001). E. Приобретенная эпилептическая зрительная агнозия (Kylliainen и соавт., 2006). 4. Синдром электрического эпилептического статуса медленного сна (Tassinari group, 1971). 5. Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция (Tuchman & Rapin, 1997; Gobbi и соавт., 2002). тех или иных нежелательных явлений, хорошая корреляция клинических и нейрофизиологических эффектов, отсутствие парадоксального утяжеления припадков, что было показано в многочисленных зарубежных и российских исследованиях. Одно из последних российских исследований, посвященное аггравации эпилепсии, практически эпидемиологическое по количеству вошедших в него пациентов Проваторовой М.А., 2011, так же корреспондировало со всем вышесказанным. Таким образом, Депакин хроносфера представляет собой уникальную пролонгированну лекарственную форму вальпроата для взрослых и детей удобен в применении (упаковка в форме пакетиков), не имеет вкуса и запаха, позволяет упростить режим приема и может эффективно и безопасно использоваться в режиме приема 1 раз в сутки, что значительно улучшает комплаенс, и, как следствие, результаты проводимой терапии. В завершении А.С. Петрухин еще раз подчеркнул, что поиск разумного баланса между эффективностью проводимой антиэпилептической терапии и ее безопасностью залог высокого комплаенса и сохранения качества жизни пациента с эпилепсией. Руководитель Института детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки, д.м.н., профессор К.Ю. Мухин сделал сообщение «Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция. Дефиниция, диагностика, терапевтическая тактика». Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция (КЭД) симптомокомплекс приобретенных нарушений высших психических функций у детей, ассоциированный с выраженной эпилептиформной активностью на ЭЭГ, при отсутствии эпилептических приступов. При этом допускается возможность единичных эпилептических приступов в анамнезе (К.Ю. Мухин, 2009; Gobbi, 2002). R.Tuchman & I.Rapin в 1997 году представили спектр различных вариантов «когнитивной дезинтеграции» в педиатрической практике и обратили внимание на частое сочетание дезинтегративных расстройств с эпилептиформной активностью на ЭЭГ. Позднее G. Gobbi и соавт. (2002) на международном конгрессе в Лиссабоне ввели термин «когнитивная эпилептиформная дезинтеграция» приобретенное нарушение когнитивных функций в результате постоянной продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ. При этом подразумевается отсутствие у пациентов эпилептических приступов или наличие единичных приступов в анамнезе. В русскоязычной литературе этот термин был впервые предложен нами (К.Ю. Мухин, 2004). Термин КЭД не идентичен понятию «эпилептическая энцефалопатия», так как в последнем случае когнитивные нарушения могут быть обусловлены частыми эпилептическими приступами, как например, при синдромах Веста, Драве, Леннокса-Гасто и многих других. При КЭД глобальные приобретенные нарушения когнитивных, речевых функций и поведения у детей обусловлены разрывом нейрональных связей развивающегося мозга в результате постоянной продолженной эпилептиформной активности в условиях «врожденного нарушения процессов созревания мозга», которое, по-видимому, генетически детерминировано и нередко сочетается с внутриутробной гипоксией. КЭД объединяет группу различных синдромов, связанных общим патогенезом. Целью терапии антиэпилептическими препаратами (АЭП) (даже при отсутствии эпилептических приступов) или стероидными гормонами при КЭД является блокирование постоянной продолженной эпилептиформной 7
7 активности на ЭЭГ, что позволяет сократить период существования этой активности и тем самым уменьшить выраженность когнитивного дефекта в исходе заболевания (Л.Р. Зенков, 2004; К.Ю. Мухин и соавт., 2005; Duarte и соавт., 2007). Показаниями к назначению лечения являются: 1. Наличие эпилептических приступов. 2. Выраженные нарушения когнитивных функций, речи или поведения в сочетании с постоянной продолженной эпилептиформной активностью на ЭЭГ. 3. Нарастание индекса эпилептиформной активности в сочетании с углублением когнитивных нарушений в динамике. При наличии выраженных расстройств высших психических функций с единичными эпилептиформными паттернами, а также у больных с минимальными нарушениями когнитивных функций и высоким индексом эпилептиформной активности, как правило, рекомендуется воздержаться от назначения терапии АЭП. Наиболее эффективными АЭП в лечении КЭД признаны: вальпроаты, сукцинимиды, сультиам, топирамат, леветирацетам и бензодиазепины. Препараты группы карбамазепина, окскарбазепин, прегабалин, барбитураты, фенитоин противопоказаны ввиду высокого риска аггравации приступов и диффузных эпилептиформных паттернов на ЭЭГ (В.А. Карлов, 2006; Doose & Baier, 1989). Рекомендуется воздержаться от назначения седативных препаратов, которые, снижая уровень бодрствования и повышая сонливость, также могут способствовать аггравации эпилептиформных нарушений. При отсутствии эпилептических приступов у больных КЭД, лечение может начинаться с вальпроатов (депакин, конвулекс), сукцинимидов или сультиама. При наличии эпилептических приступов стартовая терапия осуществляется только с вальпроатов. Резервными препаратами в монои политерапии являются топирамат (топамакс) и леветирацетам (кеппра). Бензодиазепины (клобазам) резервные препараты, преимущественно, в комбинированной терапии (Fejerman & Caraballo, 2007). Принципиально важно, что у всех больных КЭД, в конечном итоге, достигается клиническая ремиссия полное купирование приступов. Однако с исчезновением приступов нейропсихологический дефицит уменьшается, но не исчезает. Необходимо добиться блокирования продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ, что у многих пациентов коррелирует с улучшением когнитивных функций. По мнению большинства исследователей, наибольшей эффективностью в отношении улучшения высших психических функций у больных КЭД обладают кортикостероидные гормоны (Beaumanoir и соавт., 1995; Fejerman & Caraballo, 2007). Предложены различные схемы применения кортикостероидов: дексаметазона, гидрокортизона, преднизолона. Мы рекомендуем применение гидрокортизона (Sanofi-аventis) перорально. Назначение кортикостероидов улучшает когнитивные функции не только за счет уменьшения выраженности эпилептиформной активности, но и в результате «ускорения процессов созревания мозга» (Doose и соавт., 2000; Sutula, 2004). Предпочтение отдается именно кортикостероидам, а не синтетическим аналогам АКТГ (нативный АКТГ в настоящее время практически нигде не применяется). Все авторы рекомендуют длительные курсы кортикостероидов. Ограничивает назначение данных препаратов высокая частота побочных эффектов, в том числе, серьезных. Кортикостероиды назначаются вместе с препаратами калия. Начинать лечение необходимо в условиях стационара. Профессор Е.Д. Белоусова (Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития РФ») с соавтором доклада к.м.н. А.Ю. Ермаковым сделала доклад «Эпилептическая энцефалопатия с продолженной сайк-волновой активностью во сне». Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна или энцефалопатия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна является частично обратимой возрастзависимой эпилептической энцефалопатией, для которой характерна триада симптомов: продолженная спайк-волновая активность во сне (синоним электрический эпилептический статус в фазу медленного сна), cудороги, нейропсихологические нарушения. Некоторые авторы считают, что понятия «электрический эпилептический статус в фазу медленного сна» (ESES cокр. от англ. electrical status epilepticus in sleep) и «продолженная спайк-волновая активность во сне» (CSWS сокр. от англ. continuous spikes and waves during sleep) являются полными синонимами. Некоторые авторы считают, что «электрический эпилептический статус в фазу медленного сна» описывает только изменения на ЭЭГ, а «продолженная спайкволновая активность во сне» представляет собой комбинацию ЭЭГ аномалий и нейропсихологических нарушений. Считается, что частота эпилептической энцефалопатии с CSWS составляет 0,5% всех эпилепсий у детей. Этиология до сих пор считается недостаточно изученной. Начало эпилептических приступов приходится на возраст от 2-х месяцев до 12 лет (с пиком дебюта эпилепсии от 4 до 5 лет). CSWS начинается через 1 2 года после начала приступов (от 3 до 14 лет, пик в 8 лет). Определяется стадийность течения заболевания, но иногда эволюция по стадиям не определяется. Характер нейропсихиатрических нарушений связан с преимущественной локализацией эпилептиформной активности. Активность преимущественно лоб- 8
8 СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ной локализации вызывает когнитивные нарушения и нарушения конструктивной деятельности до развития речевых нарушений. Формируется так называемый «лобный» тип психики расторможенность, гиперактивность, агрессивность, раздражительность, черты аутизма, ажитация в сочетании с нарушениями памяти и внимания. Эпилептиформная активность преимущественно височной локализации вызывает, прежде всего, речевые нарушения, преимущественно моторную афазию (в отличии от вербальной агнозии при синдроме Ландау- Клеффнера). Первоначально ESES описывался как диффузный паттерн. Но в последние годы все чаще стали писать о том, что разряды во сне могут быть асимметричными, унилатеральными или преимущественно фокальными и это не служит критерием исключения СSWS. По данным разных авторов спайк-волновый индекс при этом синдроме колеблется от 25 до 90%, а некоторые авторы и вовсе ограничиваются фактом «значительной активации разрядов во сне». Приступы могут оказаться как чувствительными, так и не чувствительными к лечению. Комбинация вальпроата и этосуксимида считается оптимальной. Авторы доклада особо отметили, что предпочтительным является применение вальпроатов в виде пролонгированной формы Депакин хроносфера, дающей дополнительные свойства эффективности и безопасности у детей вследствие того, что: концентрация препарата в плазме стабильно поддерживается на верхней границе терапевтического диапазона при однократном или двукратном приеме; пища не влияет на биодоступность вальпроевой кислоты в виде микрогранул; не возникает трудностей при проглатывании; отмечается удобство в применении возможен однократный прием. Карбамазепин может аггравировать энцефалографический статус. Можно попробовать применение леветирацетама, топирамата и ламотриджина. Об эффективности применения леветирацетама сообщают многие зарубежные и отечественные авторы. Atkins M. и соавт., 2011, сообщили о своих наблюдениях 20 пациентов, которым назначался леветирацетам мг на кг веса как дополнительный препарат. Оценка эффективности производилась через 18 месяцев применения. Положительные изменения на ЭЭГ были выявлены у 11 пациентов. Кроме того, имеются данные о том, что электрический статус «чувствителен» к бензодиазепинам (клобазам), сультиаму (осполот) и АКТГ или преднизолону. В течение времени происходит уменьшение активности разряды становятся короче и реже, более фрагментированными. Становятся более заметными нормальные паттерны сна. Могут длительно сохраняться фокальные комплексы острая-медленная волна. Нормализация ЭЭГ развивается через годы в среднем около 11 лет, иногда после 15 лет. Приступы прекращаются в возрасте от 10 до 15 лет. Степень выраженности нейропсихиатрических нарушений зависит от возраста развития CSWS и продолжительности ее существования. Большинство пациентов не возвращаются к нормальному уровню внимания и речевых функций. Лишь у четверти пациентов отмечается приемлемый уровень интеллекта, внимания и речи (нормальный интеллект и статус до начала эпилепсии и короткая продолжительность CSWS). Н.А. Ермоленко (д.м.н., Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко, вице-президент НП «Объединение врачей-эпилептологов и пациентов) сделала доклад «Когнитивные нарушения при роландической эпилепсии». Роландическая эпилепсия (РЭ) является одной из наиболее частых форм эпилепсии детского возраста, которая составляет по данным C.P. Panayiotopoulos около 15% среди детей с эпилепсией в возрасте до лет, с исключением неонатального периода. В 1989 году был выдвинут один из критериев РЭ отсутствие интеллектуального или нейропсихологического дефицита. Обнаружение того факта, что дети с РЭ часто имеют когнитивный дефицит и проблемы поведения, растянулось на лет, вопреки очевидным изменениям в когнитивной сфере у пациентов, упомянутым при первых описаниях синдрома. Только в 2000 году T.W. Deonna с соавторами опубликовали результаты длительного проспективного исследования, в котором была определена «приобретенная пролонгированная обратимая дисфункция» связанная с эпилептиформной активностью на ЭЭГ детей с РЭ. В настоящее время доказано, что помимо эпилептических припадков РЭ сопровождается спектром нейропсихологических расстройств, из которых наиболее яркими являются нарушения речи и языка как следствие глоссо-, оро-, фаринголарингеальной диспраксии, дизартрии, дезартикуляции, речевой диспраксии, аграмматизма, сенсорной и моторной афазии, алексии, аграфии, возникая в одних случаях до появления припадков, в других совпадая с их возникновением и в третьих появляясь в отдаленном катамнезе, когда диагноз эпилепсии снят из-за прекращения припадков, что позволяет рассматривать РЭ как минимальное проявление эпилептической энцефалопатии. Нами проведено проспективное исследование в течение 5 лет пациентов с РЭ (n=44) в возрасте от 5 до 11 лет (средний возраст 7,3 ±1,6), целью которого было определение особенностей нейропсихологического дефицита и установление связи с длительностью и локализацией региональных эпилептиформных изменений, определение наиболее эффективных схем антиэпилептической терапии (АЭТ). Все дети, 9
9 находившиеся под наблюдением по достижении школьного возраста, обучались в общеобразовательной школе. Однако при нейропсихологическом тестировании на момент обращения до назначения АЭТ (средний возраст 7,3 ±1,6) когнитивные функции были сохранными лишь у 11% (n=5) пациентов. У большинства детей выявлены различные нарушения в когнитивной сфере, главным образом связанные с слухоречевой памятью, вербальными функциями, оптико-моторной координацией и нарушением поведения, которые по достижении клиникоэлектроэнцефалографической ремиссии значительно уменьшались, но сохранялись на протяжении всего периода наблюдения за пациентами. Таким образом, последствиями фокальной эпилептиформной активности центро-темпоральных спайков на ЭЭГ при роландической эпилепсии являются временные когнитивные/поведенческие проблемы, следовательно, РЭ не являются «доброкачественными», как предполагалось ранее. В лечении этой категории пациентов необходимо добиваться не только клинической, но и электроэнцефалографической ремиссии, что требует длительного (не менее 36 месяцев) приема антиэпилептических препаратов (АЭП) не только в монотерапии, но и в комбинации двух или трех АЭП. Препаратами выбора являются вальпроаты в монотерапии (Депакин хроно, Депакин хроносфера) или в комбинации с этосуксимидом (суксилепом) и леветирацетамом (кеппрой). Н.Ю. Перунова, д. м. н., председатель Совета НП «Эпилептологи Урала», консультант Областного детского центра эпилепсии и пароксизмальных состояний ОДКБ 1 и Т.Р. Томенко, к.м.н., невролог-эпилептолог детской поликлиники Европейского медицинского центра УГМК (Екатеринбург) представили доклад «Клинико-энцефалографическая динамика эпилептических Варианты терапии пациентов с РЭ, достигших ремиссии (собственные данные Н.А. Ермоленко и соавт.) энцефалопатий с продолженной спайк-волновой активностью во сне». Авторы привели данные публикаций: Smith M.C. и соавт., 2003; Rossi P.G. и соавт., 2004; Nickels K. и соавт., 2006; Tassinari C.A. и соавт., 2006; Van Hirtum- Das M. и соавт., 2006; Wang S. соавт., 2006; Praline J. и соавт., 2006; Scholtes F.B. и соавт., 2010; Garcнa-Peсas J.J., 2010; Liukkonen E. и соавт., 2010; Loddenkemper T. и соавт., Детские эпилептические энцефалопатии с паттерном продолженной спайк-волновой активности во сне (CSWS) принято рассматривать как модель воздействия эпилептиформной активности на высшие психические функции. Такие энцефалопатии, как эпилептический электрический статус медленноволнового сна (ESES) и эпилептическая афазия Ландау-Клеффнера, считаются отдельными формами единого континуума. Выраженность резидуального дефицита, формирующегося в исходе этих заболеваний, пропорциональна продолжительности активного периода. Критической длительностью активного периода эпилептических энцефалопатий с CSWS (ЭЭ с CSWS) предложено считать срок от 2 до 3 лет, после чего полноценное восстановление интеллектуальных функций невозможно. В качестве отрицательных факторов прогноза ЭЭ с CSWS выделяют ранний возраст дебюта (до 3 лет), большую продолжительность активной фазы течения заболевания (более 3 лет), низкий уровень и длительное время диагностики, отсутствие «ответа» на терапию. Прогноз нарушений речи при эпилептических энцефалопатиях с CSWS считается неблагоприятным при дебюте заболевания в возрасте до 3 лет, сохранении речевых нарушений более 1 года. В течении ЭЭ с CSWS предложено выделять активный период, характеризующийся персистированием паттерна CSWS, и резидуальный период. Проспективные исследования, содержащие информацию о динамике течения ЭЭ с CSWS, немногочисленны. Анализируются данные по группам из пациентов (детей, подростков, молодых взрослых), длительность наблюдения от 5 до 9 лет, максимально 16 лет. Основными синдромами ЭЭ с CSWS являются наличие эпилептических припадков, расстройства поведения, когнитивные нарушения, нарушения речи, изменения на ЭЭГ. Эпилептические припадки возникают у 80% пациентов, страдающих ЭЭ с CSWS. Назначение антиконвульсантов оказывается эффективным в отношении контроля припадков в 60% случаев, 10
10 СТАТЬИ И ОБЗОРЫ однако воздействие на эпилептиформную активность является недостаточным. В отдаленном периоде эпилептические припадки могут сохраняться у 14% пациентов. Расстройства поведения в острой фазе ЭЭ с CSWS наблюдаются у 90% детей, однако при проспективном наблюдении у 75% из них отмечается постепенное снижение выраженности поведенческих нарушений. Когнитивные нарушения в активном периоде ЭЭ с CSWS встречаются у 90% пациентов. Хорошее восстановление когнитивных функций возможно только у 10%, обучение в массовой школе у 12%. Выраженный интеллектуальный дефицит в отдаленном периоде сохраняется у 18% подростков и молодых взрослых. Полный регресс нарушений речи в исходе ЭЭ с CSWS возможен в 17 18% случаев, частичное восстановление нарушений речи в 37 40%. У 50 60% пациентов речевые нарушения сохраняются в течение всей жизни. Продолженная эпилептиформная активность с индексом более 50% облигатный симптом ЭЭ с CSWS. В активном периоде эпилептиформная активность оценивается как диффузная в 40%, случаев, как диффузная с региональными преобладанием в 60%. Клинические проявления ЭЭ с CSWS и характеристики эпилептиформной активности не всегда совпадают. Персистирование изменений на ЭЭГ при синдроме Ландау-Клеффнера регистрируется до 5 лет, при ESES до 9 лет. Авторы представили собственные данные проспективного наблюдения группы пациентов, страдающих ЭЭ с CSWS. Критериями включения в исследования были: регистрация по данным ЭЭГ-видеомониторинга сна паттерна CSWS, отсутствие структурных изменений мозга по данным МРТ; продолжительность наблюдения не менее 3 лет; проспективное клиническое наблюдение, повторное проведение ЭЭГвидеомониторинга. В исследование вошли 15 пациентов (4 девочки и 11 мальчиков) не более чем через 6 7 месяцев после дебюта заболевания. Возраст пациентов на момент последнего осмотра составил от 6 до 17 лет. Длительность наблюдения в сроке 3 5 лет 9 пациентов, 6 12 лет 6 пациентов. У 2 пациентов эпилептическая энцефалопатия проявлялась в форме синдрома Ландау-Клеффнера, у 3 синдрома псевдоленнокса, у 10 ESES. Использовались следующие методы: клинико-неврологический, интервьюирование родителей, анализ документации (заключения логопеда, психолога, характеристика из ДДУ, школы), ЭЭГвидеомониторирование. В активном периоде ЭЭ с CSWS эпилептические припадки наблюдались у 80% пациентов, когнитивные нарушения у 73%, расстройства поведения у 67%, нарушения речи у 60%, неврологические нарушения у 53%. Возраст появления основных клинических синдромов был следующим: нарушения речи 2,5 5 лет, нарушения поведения 3,5 5 лет, эпилептические припадки 2,5 7 лет, когнитивные нарушения 4 7 лет. Среди синдромов ЭЭ с CSWS по степени выраженности наиболее мягким течением отличались эпилептические припадки (в 25% редкие), наибольшей тяжестью когнитивные нарушения (в 54% выраженные). Анализ динамики клинических синдромов показал отчетливую тенденцию эпилептических припадков к снижению частоты и формированию ремиссий (50%), тогда как когнитивные нарушения в 27% наблюдений имели прогрессирующее течение. 86,7% пациентов получали терапию антиконвульсантами (40% монотерпию, 46,7% политерапию): вальпроат (депакин, конвулекс) 100%, леветирацетам (кеппра) 46%, топирамат 31%, этосуксимид 31%, ламотриджин 15%. 80% получали лечение кортикостероидами. Наступление резидуального периода ЭЭ с CSWS оценивалось по следующим критериям: спонтанный устойчивый (не менее 6 месяцев, при 2-кратном проведении ЭЭГ-мониторирования) регресс ЭЭГ-паттерна CSWS; прекращение эпилептических припадков; при синдроме Ландау- Клеффнера устойчивый регресс афазии. Резидуального периода достигли 6 пациентов (3 мальчика, 3 девочки), из них в 2 наблюдениях с синдромом Ландау- Клеффнера, в 1 с синдромом псевдоленнокса, в 3 с ESES. Активный период заболевания длился у них от 1 до 8 лет, эпилептические припадки существовали в среднем 3 года. Резидуальный период наступил в возрасте 10,5 12 лет, продолжительность наблюдения в резидуальном периоде составила от 1 до 7 лет. Сравнение динамики клинических синдромов от активного к резидуальному периоду показало наибольшую динамичность эпилептического синдрома (регресс 100%), эпилептической активности (регресс 67%), тогда как когнитивные нарушения и расстройства поведения не претерпели динамики у всех пациентов. Резюмируя сказанное, можно отметить следующее. Манифестными симптомами дебюта ЭЭ с CSWS в наших наблюдениях были эпилептические припадки или острые нарушения речи. Диагностика заболевания осуществлялась в минимальный срок. На протяжении активного периода наиболее благоприятной была динамика эпилептических припадков, неблагоприятной когнитивных нарушений. Хотя возраст завершения активного периода в наших наблюдениях оказался несколько более ранним, чем по литературным данным, длительность активного периода была достаточно высокой, что ухудшало прогноз заболевания. К сожалению, доступные в настоящее время терапевтические воздей- 11