Прогнозирование и профилактика рака тела матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пременопаузальном возрасте
Проблема диагностики и лечения ГПЭ у больных пременопаузального возраста не теряет своей актуальности прежде всего в связи с необходимостью профилактики рака эндометрия, которая обусловлена неуклонным ростом заболеваемости раком тела матки [2, 11, 15].
Однако до настоящего времени вопрос о риске развития злокачественной трансформации гиперплазированного эндометрия остается открытым. Степень риска малигнизации различных вариантов ГПЭ определяется морфологическим состоянием эндометрия, однако нет четких критериев оценки степени атипических изменений и прогнозирования рака эндометрия.
Благодаря современному уровню развития молекулярной медицины был достигнут значительный прогресс в исследовании особенностей экспрессии генов, задействованных при патологических процессах эндометрия и в онкогенезе.
Понимание ключевых молекулярных механизмов, вовлеченных в патогенез ГПЭ, способствует формированию критериев для создания эффективной модели прогнозирования онкопатологии эндометрия, а также выявлению мишеней для целенаправленного фармакологического воздействия на патологически измененные клетки с целью профилактики рецидивирования гиперплазии и онкотрансформации.
Очевидно, что внедрение в клиническую практику обследования пациенток с ГПЭ иммуногистохимических методов исследования биоптатов позволит существенно повысить точность диагностики, эффективность прогнозирования онкопатологии и оптимизировать лечение.
Взгляды на лечение ГПЭ довольно разноречивы. Основной аспект проблемы заключается в выборе оптимального метода терапии. Предлагаемые варианты лечения гиперплазии эндометрия весьма разнообразны – от выскабливания слизистой полости матки c последующим динамическим наблюдением до пангистерэктомии.
Перспективным направлением в решении указанных проблем является объективное формирование групп онкологического риска.
Изучение индивидуального прогнозирования течения заболевания у пациенток с ГПЭ на современном этапе приобретает все большее значение в связи с необходимостью составления на базе научно обоснованного прогноза рационального и дифференцированного плана лечения, а также проведения диспансерного наблюдения.
В связи с вышеизложенным мы провели исследование, целью которого явилась разработка патогенетически обоснованного подхода к формированию групп повышенного онкологического риска у больных с патологическими процессами эндометрия в репродуктивном возрасте для выработки тактики ведения пациенток.
В исследование были включены 147 больных пременопаузального возраста (с 45 лет до менопаузы), направленных в гинекологический стационар. Средний возраст больных составил 48,8 ± 4,1 лет. Критериями включения в исследование явились пременопаузальный возраст и морфологически верифицированные случаи патологических процессов эндометрия: простая гиперплазия эндометрия без атипии; комплексная гиперплазия эндометрия без атипии; комплексная гиперплазия эндометрия с атипией и рак эндометрия. Критерии исключения – тяжелая экстрагенитальная патология (декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания, тяжелый сахарный диабет, почечно-печеночная недостаточность, острый тромбофлебит) и злокачественные процессы (кроме рака эндометрия).
Основными показаниями для госпитализации больных явились: ГПЭ по данным УЗИ – 97 (66,0%), мено- и метроррагии – 40 (27,2%), миома и/или аденомиоз – 35 (23,8%) случаев.
После гистологического исследования состояния эндометрия все обследованные пациентки были разделены на 5 групп в зависимости от морфологического заключения. Первую группу составили 23 женщины без морфологических признаков патологии эндометрия (перенесшие гистерэктомию по поводу миомы матки или подвергшиеся гистероскопии и РДВ в связи с подозрением на патологический процесс эндометрия). Вторая группа – 37 пациенток с простой гиперплазией эндометрия без атипии. Третья группа – 32 женщины с комплексной гиперплазией эндометрия без атипии. Четвертая группа – 34 больных с комплексной гиперплазией эндометрия с атипией. Пятая группа – 21 пациентка с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия.
При поступлении больных в гинекологическое отделение изучались данные анамнеза с регистрацией всех сведений в разработанной индивидуальной карте обследования. В работе использовались общеклинические методы обследования больных.
Морфологическое исследование макропрепаратов из тканей, удаленных в ходе операции, проводили на кафедре патологической анатомии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой – д. м. н., профессор В.С. Пауков) и в патологоанатомическом отделении ГКБ № 40 (зав. отделением – М.А. Карлова). Морфологическое и иммуногистохимическое исследования биомолекулярных маркеров с использованием высокоспецифичных антител проводили под руководством д. м. н., профессора Е.А. Коган.
С целью выявления клинико-анамнестических особенностей, характеризующих разные виды патологического процесса эндометрия, провели тщательный анализ полученных клинических показателей у пациенток в сравниваемых группах. Для всех клинико-анамнестических факторов был рассчитан показатель относительного риска (ОР) развития рака эндометрия, который представляет собой показатель отношения частоты рака эндометрия среди лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся определенному воздействию факторов риска, и показывает силу связи между воздействием и заболеванием. На основании показателей ОР выделены основные факторы риска малигнизации патологических процессов эндометрия, которые были выбраны согласно следующим критериям: высокий показатель ОР (больше 1) и доверительный интервал 95% (p 0,05).
При изучении соматических заболеваний выявлено, что наиболее часто встречающейся сопутствующей патологией является гипертоническая болезнь – 30 случаев (20,4%), частота которой возрастает от 1-й группы – 1 (4,3%) случай – к 5-й группе – 8 (38,1%) случаев. Аналогичная тенденция к увеличению частоты отмечена для сахарного диабета (1 и 2 типа) – 17 (11,6%) случаев: в 1-й группе – 0 (0%), во 2-й группе – 3 (8,1%), в 3-й группе – 3 (9,4%), в 4-й группе – 6 (17,6%), в 5-й – 5 (23,8%) случаев (р 0,05).
При изучении репродуктивного анамнеза выявлена высокая частота бесплодия в анамнезе у пациенток с атипической гиперплазией и раком тела матки – 13 (38,2%) и 14 (66,7%) соответственно. Количество абортов в группах статистически не различалось (р > 0,05). Расчет ОР позволил выделить бесплодие в качестве клинически значимого фактора риска в развитии рака эндометрия: в 5-й группе – 21, а в 1-й группе – 1,64 (р > 0,05), что подтверждается данными, полученными другими исследователями, о связи между бесплодием, ановуляцией и риском развития рака эндометрия [2].
Анализ клинической картины выявил, что в большинстве наблюдений имело место сочетание двух и более клинических симптомов. Жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение трудоспособности отмечали 7 (33,3%) пациенток 5-й группы и 6 (26,1%) больных 1-й группы. Психоэмоциональные нарушения проявлялись у 9 (42,9%) пациенток 5-й группы и у 9 (39,1%) женщин 1-й группы. Мено-, метроррагия отмечены у 9 (42,9%) женщин 5-й группы, у 14 (41,2%) больных 4-й группы, у 13 (40,6%) 3-й группы, у 13 (35,1%) 2-й группы и у 7 (30,4%) женщин 1-й группы (р > 0,05). Однако не удалось выявить строго специфической клинической картины, характерной для гиперпластических процессов и рака эндометрия. Показатели ОР развития рака эндометрия также не позволили выявить клинически значимые факторы риска среди клинической симптоматики. При этом мы также не выявили патогномоничных клинических проявлений ГПЭ и не обнаружили связи между морфотипом заболевания и выраженностью его клинических проявлений.
Однотипность симптомов при различной гинекологической патологии позволяет утверждать, что клинические данные, полученные при физикальном обследовании больных с ГПЭ, являются малоспецифичными в отношении гиперплазии эндометрия, поэтому ведущими в установлении предварительного клинического диагноза служат результаты трансвагинального УЗИ, которое обладает значительной информативностью в определении состояния эндометрия – 92–96%.
УЗИ с ЦДК при раке эндометрия позволило выявить резкое повышение скорости кровотока в аркуатных артериях (Vmax = 0,35 ± 0,07 м/сек, Vmin = 0,17 ± 0,1 м/сек). Индекс резистентности (IR) также статистически значимо отличался только при раке эндометрия (0,3 ± 0,04) по сравнению с аналогичным показателем у больных первой группы (0,57 ± 0,44). При оценке интенсивности кровотока статистически значимым фактором оказался выраженный кровоток при раке эндометрия – у 16 (47,1%) больных, что подтвердилось высоким показателем ОР – 440 – по сравнению с ОР 1-й группы – 1,94 (р 0,05). Выявление показателей ОР сопутствующих гинекологических заболеваний подтвердило правомочность выбора в качестве клинически значимых факторов риска развития рака эндометрия следующих заболеваний: миомы/аденомиоза (ОР 2,18), СПКЯ (ОР 6,88), кист/кистом яичников (ОР 7,67). Согласно мнению ряда авторов, ГПЭ, миома матки и аденомиоз являются взаимопотенцирующими заболеваниями: наличие одного из них служит мощным фактором риска развития другого [1, 5].
После определения основных клинико-анамнестических факторов проведен корреляционный анализ Спирмена и определена степень зависимости развития рака эндометрия (от 0 до 1) от факторов риска (показатель ОР по группам), что подтвердило правомочность использования вышеперечисленных клинико-анамнестических показателей в качестве статистически значимых факторов риска развития онкопатологии эндометрия. Однако наличие только клинико-анамнестических факторов не позволяет осуществить эффективное прогнозирование рака, что обусловливает поиск дополнительных патогенетических критериев. В связи с этим мы провели исследование по выявлению молекулярно-биологических факторов риска развития рака эндометрия путем детального анализа выявленных иммуногистохимических показателей с вышеуказанными клиническими факторами риска.
Основой ранней диагностики патологических пролиферативных процессов эндометрия остается гистологическое исследование. В то же время морфологические критерии дифференциальной диагностики атипической гиперплазии и высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия во многом субъективны. В связи с этим были проведены исследования по выявлению молекулярно-биологических особенностей патогенеза патологических процессов эндометрия, которые осуществлялись путем иммуногистохимической оценки уровней экспрессии гена-супрессора опухолевого роста PTEN и маркера плотных межклеточных контактов Claudin 3, а также маркера пролиферации Ki-67 при простой гиперплазии эндометрия без атипии, комплексной гиперплазии эндометрия без атипии, комплексной гиперплазии эндометрия с атипией, высокодифференцированной аденокарциноме, а также в контрольном нормальном эндометрии.
В основе механизма межклеточных связей в эндометрии лежат кадхерин-катениновая система клеток и их плотные контакты, которые обеспечиваются за счет экспрессии клаудинов. Клаудины представляют собой трансмембранные белки, которые являются наиболее важными компонентами плотных (замыкающих) межклеточных контактов. Они образуют параклеточный барьер, контролирующий потоки молекул в межклеточном пространстве между эпителиоцитами.
Уровень мембранной экспрессии маркера плотных межклеточных контактов Claudin 3 у больных 1-й группы составил 4 ± 1,7, уровень цитоплазматической экспрессии – 0,7 ± 0,1. Во 2-й группе показатель экспрессии Claudin 3 составил 3,8 ± 1,8 и 0,7 ± 0,1 в мембране и цитоплазме эпителиоцитов соответственно. Уровень мембранной экспрессии Claudin 3 в 3-й группе составил 3,4 ± 1,7, цитоплазматической экспрессии – 0,8 ± 0,1. В 4-й группе мембранная экспрессия Claudin 3 составила 2,5 ± 1,5, цитоплазматическая – 1,5 ± 0,3. Наименьший показатель мембранной экспрессии Claudin 3 (0,7 ± 0,1) оказался у больных 5-й группы, в то же время у пациенток этой группы был выявлен наибольший цитоплазматический уровень экспрессии маркера (3,5 ± 0,8) (р -z ), где: е – основание натурального логарифма 2,718;
Z = – 7,45 + 2,4 * Х0 + 3,02 * Х1 + 2,23 * Х2 + 4,51 * Х3 + 2,11 * Х4 + 2,34 + Х5 + 2,49 * Х6 + 3,78 * Х7 + 1,43 * Х8 + 1,19 * Х9 + 10,4 * Х10 + 1,14 * Х11 + 0,12 * Х12 + 0,09 * Х13;
Х: Х0 – морфотип (1 – простая гиперплазия без атипии, 2 – комплексная гиперплазия без атипии, 3 – комплексная гиперплазия с атипией); Х1 – наследственная отягощенность больных онкологическими заболеваниями; Х2 – сочетанная патология матки (миома и/или аденомиоз); Х3 – рецидивирование ГПЭ; Х4 – сахарный диабет; Х5 – кисты и кистомы яичников; Х6 – ожирение; Х7 – СПКЯ; Х8 – бесплодие (первичное и вторичное); Х9 – гипертоническая болезнь; Х10 – УЗИ с ЦДК (ИР)- низкорезистентный и выраженный кровоток; Х11 – Claudin 3 (мембранный эпителий); Х12 – PTEN (суммарно – паренхима и строма); Х13 – Ki-67 (суммарно – паренхима и строма).
В данной формуле учитывались также данные метаанализа о частоте злокачественной трансформации гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузальном возрасте: 2,4 * Х0 – морфотип (1 – простая гиперплазия без атипии, 2 – комплексная гиперплазия без атипии, 3 – комплексная гиперплазия с атипией).
Нами разработана компьютерная программа на основе Excel, в которую вводятся переменные в соответствии с обнаруженными факторами риска (0 – при отсутствии фактора, 1 – при его наличии). Программа позволяет рассчитать риск развития рака эндометрия для конкретной пациентки (низкий, умеренный, высокий). Низкая вероятность развития рака – p = 0,0–0,29, умеренная вероятность развития рака – p = 0,3–0,59, высокая вероятность развития рака – p = 0,6–1,0. Чувствительность у больных 5-й группы составила 100%.
Полученные результаты клинико-анамнестических, диагностических и молекулярных исследований в исследуемых группах больных позволили выявить статистически значимые факторы риска развития рака эндометрия и соответственно рассчитать степень риска развития рака.
Предложенная модель прогнозирования риска развития рака эндометрия позволяет проявлять дифференцированный подход к противорецидивной терапии ГПЭ: определение высокой степени риска развития рака эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия в пременопаузальном возрасте является абсолютным показанием к гистерэктомии, а при низкой и умеренной степени риска необходимо проведение консервативной терапии. Следует отметить, что выявленные молекулярно-биологические особенности патогенеза ГПЭ являются мишенью для фармакологической коррекции патологических процессов эндометрия и разработки таргетных медикаментозных средств.
В этой связи особого внимания заслуживает препарат Промисан, разработанный отечественной фармацевтической компанией «МираксБиоФарма». Промисан – негормональный продукт растительного происхождения, обладающий хорошей переносимостью и высоким уровнем безопасности. Действующими веществами Промисана являются индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат, которые, согласно многочисленным публикациям зарубежных и отечественных исследователей, могут целенаправленно воздействовать на регуляцию процессов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза, инвазии, а также осуществляют деметилирование генов-супрессоров опухолевого роста [8, 9, 13, 14].
Итак, на сегодняшний день, с учетом выявленных особенностей механизмов развития ГПЭ в пременопаузальном возрасте, наиболее патогенетически обоснованным в противорецидивной терапии ГПЭ и профилактике рака эндометрия является воздействие на молекулярные звенья патогенеза. Препараты, воздействующие на молекулярно-биологические процессы, обусловливающие развитие ГПЭ и рака эндометрия, такие как Промисан, оказывают положительное влияние на течение заболевания (отсутствие рецидивов).
Таким образом, целесообразно говорить о возникновении концепции таргетной патогенетической профилактики в гинекологии, которая подразумевает переход на принципиально новый уровень молекулярно-нацеленного действия. Эта концепция заключается в точечном, прицельном воздействии на ключевые звенья патогенетической цепи, что приводит к торможению патологических процессов эндометрия. Использование в клинической практике препарата Промисан является важным этапом в разработке данного направления.