Реферат «Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов»
Каждый человек хотя бы раз в своей жизни использовал лекарственные препараты. Однако, читая инструкцию к препарату, мы видим не только его лечебные свойства, но также и побочные действия. Иногда описание побочных действий занимает большую часть инструкции, а порой такие пагубные действия бывают совсем неожиданными, как в случае с препаратом талидомид. Поэтому ученые и фармакологи всего мира озадачены получением лекарств с минимальным количеством побочных эффектов.
Известно, что свойства лекарственных веществ напрямую связаны с их строением. В этом реферате я решила изучить проблемы, связанные с существованием оптических изомеров. Одной из наиболее трудных является проблема разделения стереоизомеров, что необходимо для получения медикаментов с минимальным побочным действием.
. Природные соединения хирально чисты. Именно такая чистота лежит в основе всех биохимических процессов, в которых требуется узнавание одних молекул другими.
Отсюда следует важный вывод: если природе свойственна избирательность в отношении оптических антиподов, то лекарственные препараты на основе органических молекул тоже должны быть хирально чистыми. Таким образом, задача синтетиков - получать лишь одну зеркальную форму, один нужный энантиомер
Эта проблема изучается учеными-химиками всего мира. Так, работы нобелевских лауреатов Уильяма Ноулса, Риёдзи Нойори и Барри Шарплесса связаны с синтезом органических соединений, молекулы которых различаются только взаимным расположением атомов в пространстве, т.е. стереоизомеров.
Опыты по разделению стереоизомеров были описаны в одной из статей журнала «Химия в школе», в этой же статье рассматривается их значение и применение.
Прежде чем перейти к обсуждению связи стереоизомерии и фармакологической активности, рассмотрим общие принципы изображения и номенклатуры оптических изомеров. Вопросы оптической изомерии частично рассмотрены в статье профессора Л.П. Олехновича.
Глава I. Оптическая изомерия.
Понятие оптической изомерии.
Более ста лет назад стало известно явление оптической активности некоторых органических веществ - способность вращать плоскость поляризации света.
При пропускании света через некоторые кристаллы (турмалин, исландский шпат) он становится поляризованным: это значит, что его электромагнитная волна колеблется в одной плоскости, называемой плоскостью поляризации. Во вращении этой плоскости и проявляется оптическая активность. Измеряется оптическое вращение с помощью приборов, называемых поляриметрами.
Природа оптической активности органических веществ становится понятной в свете стереохимической гипотезы Вант-Г оффа. Если тетраэдрический атом углерода связан с четырьмя разными заместителями (ассгшетрический углеродный атом), то могут существовать две разные пространственные модели такой молекулы, относящиеся друг к другу как предмет к своему изображению в зеркале:
Поскольку ребра тетраэдра на самом деле ничего не изображают, перерисуем эти фигуры, обозначив центральный атом углерода и связи, идущие от него к заместителям. При этом связи, выходящие вперед (по направлению к наблюдателю), обозначим жирными линиями, связи, удаляющиеся за плоскость чертежа, - пунктирными линиями:
Обе модели не могут быть совмещены друг с другом; это разные, зеркальные формы.
Среди органических соединений существуют вещества, имеющие подобную структуру: именно эти вещества и могут проявлять оптическую активность, существовать в виде пары оптических антиподов
Оптические антиподы - изомеры, имеющие зеркальное пространственное строение молекул. Они отличаются только знаком вращения плоскости поляризации (при одинаковой его величине), все остальные физические и химические свойства оптических антиподов совершенно одинаковы, если только речь не идет об отношении к веществам, которые в свою очередь асимметричны. Примером может служить молочная кислота, которая существует в виде двух оптических антиподов - правовращающего и левовращающего. Кроме того, известна и оптически неактивная (не вращающая плоскость поляризации) форма - рацемат, состоящий из равных количеств обоих антиподов.
Имеют асимметрический атом и встречаются в природе в оптически активном виде и другие оксикислоты - яблочная, винная.
Оптической активностью обладают и многие другие природные органические вещества: белки, сахара, нуклеиновые кислоты, алкалоиды. Во многих из этих соединений содержатся несколько асимметрических атомов углерода. Это приводит к увеличению числа пространственных изомеров.
Изучение оптической изомерии и связанного с ней пространственного строения молекул имеет большое значение для биохимии. Оказывается, например, что оптические антиподы по-разному воздействуют на живые организмы, т.е. различаются по своему физиологическому действию. Так, содержащийся в табаке правовращающий никотин в несколько раз ядовитее своего левовращающего антипода; антибиотик хлоромицетин активен только в своей левовращающей форме (левомицетин) и т.д. Это происходит потому, что асимметричные молекулы никотина, хлоромицетина взаимодействуют с составными частями организма, которые в свою очередь асимметричны (построены из оптически активных аминокислот).
Номенклатура оптических изомеров.
Оптическая изомерия наблюдается у веществ, проявляющих оптическую активность, то есть способных вращать плоскополяризованный световой луч. Вещества, отклоняющие плоскость поляризации луча вправо, называются правовращающими, влево - левовращающими. Для того чтобы вещество было оптически активным, требуется выполнение единственного условия - молекула не должна иметь ни центра, ни плоскости симметрии. В простейшем случае это определяется наличием в молекуле так называемого асимметрического (хирального) атома. Существуют оптически активные молекулы и без асимметрического атома углерода, однако мы их рассматривать не будем. Термин "хиральность” происходит от английского слова "chirality" (от греч. ceir - рука), предложенного Кельвином в конце XIX века.
Асимметрическим атомом может служить sp3-гибридный атом углерода, в тетраэдрическом окружении которого все четыре заместителя отличны друг от друга (на схеме 1 приведена структура аминокислоты аланина).
Нетрудно заметить, что совместить структуру а и ее зеркальное отражение б в пространстве невозможно, так как даже при повороте молекулы б на 180° относительно вертикальной оси заместители Н и NH2 не совпадут, поскольку Н будет располагаться в случае б ' впереди плоскости листа, а в случае а за ней, a NH2 наоборот.
Для изображения оптических изомеров существует другой, менее наглядный, но более удобный способ, предложенный Э. Фишером. Рассмотрим переход от объемных структур к проекциям Фишера (схема 1). Для написания проекционной формулы тетраэдр располагают так, чтобы одно его ребро (в данном случае H-NH2) было повернуто к наблюдателю и занимало горизонтальное положение, а противоположное ребро (СООН-СНЗ) приняло вертикальное положение. Видимую при таком положении картину переносят на бумагу и получают соответствующие проекционные формулы (I и II). Пользуясь этими формулами, надо всегда иметь в виду, что связанные вертикальной линией заместители находятся за плоскостью чертежа, а связанные горизонтальной -Ни NH2 - выступают вперед. Сам асимметрический атом углерода находится в плоскости чертежа на кажущемся пересечении обеих линий.
Поскольку формы а и б относятся друг к другу как предмет к своему зеркальному изображению, такие оптические изомеры называют зеркальными изомерами или энантиомерами. Термины "энантиомеры” и "оптические изомеры" не являются синонимами, поскольку возможны и такие оптические изомеры, которые не являются энантиомерами.
На первый взгляд структуры в и г, а также д и е зеркально отображаемы, то есть являются энантиомерами. Однако нетрудно заметить, что структуры виг представляют собой одно и то же, поскольку заместители в верхней и нижней частях молекулы одинаковы (СООН). Таким образом, реальное число оптических изомеров в данном случае равно трем. При этом изомеры д и е являются энантиомерами, а форма в(г) не является энантиомером по отношению ни к одной из них. Оптические изомеры, не являющиеся зеркальным отражением друг друга, называют диастереомерами. В данном случае диастереомерны пары в(г)-д и в(г)-е. Диастереомеры обычно отличаются по физическим свойствам, тогда как энантиомеры всегда имеют одинаковые температуры плавления, растворимость и величину оптического вращения (но с противоположным знаком).
Луи Пастер [1] , впервые осуществивший разделение винных кислот на оптические изомеры, назвал правовращающую кислоту (dextro - правый) D- винной кислотой, а левовращающую (laevo - левый) L-винной кислотой. Позднее за основу при определении D- или L-конфигурации оптических изомеров был взят глицериновый альдегид (схема 2). Конфигурацию правовращающего глицеринового альдегида по аналогии с винными кислотами Пастера условились обозначать буквой D, левовращающего - L. Направление вращения и конфигурация вещества не всегда совпадают. Поэтому ошибочно отождествлять принадлежность вещества к D-ряду с определенным направлением вращения светового луча, которое однозначно может быть определено только экспериментально.
Таким образом, присутствие в названии изомера приставки D(L) означает лишь конфигурацию его асимметрического центра, аналогичную D- глицериновому альдегиду, а направление вращения указывается дополнительно с помощью соответствующего знака. Например, D-(+)- глицериновый альдегид - правовращающий глицериновый альдегид; D-(-)- молочная кислота - левовращающая молочная кислота с конфигурацией асимметрического центра, аналогичной D-глицериновому альдегиду.
Поскольку 0,Ь-классификация оптических изомеров носит относительный характер, Р. Кан, К. Ингольд [2] [3] и В. Прелог 'в 60-70-х годах
разработали так называемую R,S-номенклатуру оптических изомеров, позволяющую определить их абсолютную конфигурацию, основанную на рассмотрении расположения заместителей у асимметрического атома с учетом их старшинства (схема 3).
Правила старшинства учитывают прежде всего массы атомов, соединенных с асимметрическим центром, а при их равенстве - массы атомов, соседних с ближайшими к асимметрическому центру. Для того чтобы описать конфигурацию в R, S-системе, асимметрический тетраэдр рассматриваемого соединения располагают в пространстве таким образом, чтобы самый младший заместитель (для аланина на схемах 1,3- водород) находился в наиболее отдаленном от наблюдателя углу. Конфигурация будет определяться тем, как располагаются остальные три заместителя на грани тетраэдра, обращенной к наблюдателю. Если в порядке уменьшения старшинства они располагаются по движению часовой стрелки (б ), то конфигурацию обозначают буквой R (rectus- правый), в противном случае (а) - к S-ряду (sinister - левый).
При наличии в молекуле не одного, а нескольких хиральных центров направление вращения определяется суммарным эффектом при каждом из них. В молекуле с двумя асимметрическими центрами, имеющими одинаковые заместители, но различными по их взаимному расположению, оптическая активность как бы теряется, потому что луч, отклоненный в одну сторону на определенную величину первым центром асимметрии, отклоняется ровно настолько же в противоположную следующим центром. Оптический изомер с такого рода "вырожденной" активностью называется мезо-формой (схема 2, в или г). Причиной того, что в растворе оптически активного соединения не наблюдается оптической активности, может быть также и одновременное присутствие в нем равных количеств право- и левовращающего изомера. Такая смесь называется рацемической. Лекарства, как правило, являются рацемическими смесями.
Глава II. Причины различной физиологической
активности стереоизомеров лекарственных препаратов.
Одной из причин различной физиологической активности стереоизомеров лекарственных препаратов являются различия в их проникновении в организм. Эти различия могут быть связаны как с особенностями строения и свойствами биологических мембран, которые сами построены из оптически активного, асимметрического материала, так и с наличием в мембранах специальных систем, осуществляющих перенос метаболитов через мембраны. Известны стереоспецифические транспортные мембранные системы, при действии которых концентрация L-аминокислот внутри клеток повышается примерно в 500 раз по сравнению с окружающей средой. D-аминокислоты этими системами не транспортируются. Левовращающая форма сарколизина активна при лечении некоторых видов опухолей, правовращающая неактивна, поскольку благодаря аминокислотной природе (препарат является производным фенилаланина) L-сарколизин проникает через мембраны с помощью систем активного транспорта L- аминокислот в отличие от D-сарколизина.
Процессы поглощения и связывания лекарственных веществ тканями также являются в своей основе стереоспецифичными, хотя в меньшей степени, чем прямое действие вещества на рецептор. Так, при действии на поверхность изолированного сердца крысы равными концентрациями изомеров адреналина соотношение (-)-изомера к его (+)-изомеру внутри сердца составляет уже 11:1.
На пути к рецептору лекарственное вещество может взаимодействовать с ферментами, также действующими стереоизбирательно. Так, например, L- гиосциамин полностью расщепляется с помощью фермента, содержащегося в плазме и некоторых органах кролика. В то же время данный фермент,
получивший название L-гиосциаминэстеразы, не влияет на D-изомер гиосциамина.
Клиническое значение избирательного метаболизма энантиомеров зависит от различий в силе их действия и токсичности. Если предположить, что два энантиомера лекарственного препарата в рацемической смеси обладают одинаковой активностью, не имеет большого значения, который из них метаболизируется первым. Однако если энантиомеры отличаются силой действия и вызываемыми нежелательными побочными явлениями, то факт быстрого метаболизма имеет большое значение.
Метаболизм или обмен веществ - совокупность всех ферментативных реакций, протекающих в организме. Типичным примером, подтверждающим это, являются наблюдения за стереоизбирательным метаболизмом верапамила, применяемого при сердечных заболеваниях, во время его первого прохождения через печень. L-Изомер, который фармакологически в 8-10 раз активнее D-изомера, быстрее метаболизируется в печени. Значительные расхождения в биотрансформации энантиомеров приводят к их различным концентрациям в плазме крови. Отношение изомеров D / L в плазме равно 5 при пероральном (через рот) приеме верапамила и только 2 при внутривенном введении, когда препарат попадает в кровоток, минуя печень. Этот факт в значительной степени объясняет большую разницу между оптимальными пероральными (80-160 мг) и внутривенными (5-10 мг) дозами верапамила.
У некоторых оптически активных препаратов, применяемых в виде рацемата, может происходить взаимодействие с другими лекарственными средствами, заключающееся в том, что эти средства избирательно тормозят метаболизм одного из энантиомеров. При различной биологической активности энантиомеров это может приводить как к изменению силы действия препарата, так и к нежелательным побочным явлениям. Типичным примером является антикоагулянт варфарин, применяемый в медицине в виде рацемата. Широко известно усиление антикоагулянтного действия варфарина некоторыми противовоспалительными препаратами. Чаще всего им приписывают способность вытеснять варфарин из связи с белками плазмы крови. Однако есть и другая причина, а именно избирательное влияние таких препаратов на биотрансформацию стереоизомеров варфарина. L-Изомер варфарина - соединение, обладающее в 5 раз более сильным антикоагулянтным действием, чем D-изомер. Противовоспалительные препараты избирательно тормозят метаболизм лишь L-варфарина и, следовательно, селективно повышают концентрацию именно этого изомера в плазме.
Часто один из энантиомеров (эвтомер) значительно более активен по сравнению с другим, действующим слабее или не действующим вообще (дистомер). Отношение активности эвтомера к дистомеру называется эвдисмическим и является мерой стереоизбирательности данного соединения. Чем больше данное отношение, тем сильнее биологическая активность лишь одного оптического изомера. Особенно отчетливо это видно тогда, когда центр оптической асимметрии находится в том месте молекулы, которое отвечает за ее взаимодействие с рецептором (так называемое правило Пфейффера)
Основная фармакологическая активность рацемических лекарственных препаратов обычно связана с действием лишь одного энантиомера. Второй или обладает менее выраженной активностью, или совсем неактивен, или проявляет другие фармакологические эффекты. Известны примеры использования в терапевтической практике рацемических препаратов, когда один из стереоизомеров обладал сильным токсическим эффектом, что приводило к трагическим случаям. Например, левовращающий изомер препарата талидомида является мощным транквилизатором, а присутствующий в смеси в равных количествах правовращающий обладает тератогенным действием, то есть приводит к появлению уродств у новорожденных.
Изучение активности стереоизомеров на изолированных тканях исключает влияние проникновения и распределения и позволяет оценить эффективность стереоизомерных веществ в их реакции с рецептором. Взаимодействие асимметричной, достаточно сложной молекулы лекарственного вещества с еще более сложной структурой активного центра рецептора, осуществляемое по типу ключ-замок, определяется, несомненно, их контактом в целом ряде точек. При этом в структурах вещества и рецептора могут существовать как точки связи, так и точки взаимного отталкивания. Очевидно, что существование первых обусловливает сродство вещества к рецептору. Наличие вторых может влиять на сродство, поскольку взаимное отталкивание каких-то групп вещества и рецептора может способствовать специфическому изменению конформации последнего.
Если представить себе, что основные силы взаимодействия асимметрично построенной молекулы лекарственного вещества с активным участком рецептора (или фермента) сосредоточены минимум в трех точках, то два оптических антипода вещества могут одинаково ориентировать в отношении данной поверхности только две из трех групп, участвующих в процессе.
Различная ориентация третьей группы лучше всего может объяснить различие в биологической активности оптических изомеров, причем в зависимости от степени участия этой группы в процессе взаимодействия с рецептором влияние оптической изомерии будет выражено в большей или меньшей степени.
Если вещество взаимодействует с рецептором лишь в двух точках, то разницы в биологической активности его оптических изомеров ожидать не приходится. Однако если третья группа в одном изомере пространственно
препятствует контакту вещества с рецептором в двух других точках, то и в этом случае различие между оптическими антиподами должно иметь место. Например, из двух оптических изомеров адреналина только у одного все три группы ориентированы таким образом, что они могут соединяться с соответствующими группами рецептора. В этом случае будет наблюдаться максимальная фармакологическая активность, соответствующая D-(-)- адреналину. У Ь-(+)-адреналина спиртовая гидроксильная группа ориентирована неправильно по отношению к поверхности рецептора, и данная молекула может взаимодействовать с рецептором только в двух точках. Поэтому природный 0-(-)-адреналин обладает в десятки раз большей фармакологической активностью, чем синтезированный искусственно L-(+)- изомер.
Из обширной группы опиоидных аналгетиков выраженной стереоселективностью обладает морфин. Абсолютная конфигурация этого алкалоида полностью установлена несмотря на наличие в его молекуле пяти асимметрических атомов углерода (С5 , С6 , С9 , С13 и С14). Такое количество асимметрических атомов теоретически допускает возможность существования 32 оптических изомеров морфина. Однако ограничения, которые налагаются мостиковой этиламиновой цепочкой, создающей кольцевую систему (С9-С13), приводят к тому, что морфин существует лишь в виде 16 оптических изомеров. Все эти изомеры были получены и исследованы. В морфиновых алкалоидах определена не только конфигурация всех центров асимметрии, но также и знаки вращения последних. Анализ показал, что С5 , С6 и С9 являются левовращающими центрами, а С13 и С14 - правовращающими.
Морфин и близкие алкалоиды - яркий пример влияния пространственной конфигурации на физиологическую активность соединений. Морфин, содержащийся в естественном растительном сырье, является одним из левовращающих изомеров. Введение этого препарата животным и человеку
вызывает сильную и продолжительную аналгезию. Синтезированный правовращающий изомер морфина полностью лишен каких бы то ни было аналгетических свойств.
Интересные данные по различной активности стереоизомеров (табл. 1) получены для известного местноанестезирующего препарата - кокаина, для которого возможно существование восьми оптических изомеров. Соответственно были получены четыре рацемические формы кокаина: кокаин, псевдококаин, аллококаин и аллопсевдококаин.